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¿Por qué las enfermedades ligadas al cromosoma X son menos comunes en las mujeres si, de todos modos, las mujeres tienen inactivación del cromosoma X?

¿Por qué las enfermedades ligadas al cromosoma X son menos comunes en las mujeres si, de todos modos, las mujeres tienen inactivación del cromosoma X?


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He leído esta publicación, pero todavía estoy un poco confundido acerca de esto. ¿No todos los tejidos del cuerpo humano se desarrollan a partir de las mismas células del embrión? Si es así, no veo cómo el 'mosaico' celular sería lo suficientemente granulado como para enmascarar el hecho de que la mitad de las células de la hembra no funcionan correctamente. Por ejemplo, todas las células del hígado provienen de la misma célula en el embrión que tiene una X inactivada. En ese caso, hay un 50% de probabilidad de que el hígado de la mujer sea disfuncional. Así que predeciría que algunas mujeres exhibirían desórdenes ligados al cromosoma X incluso si son heterocigotos, pero no he oído que este sea el caso ...


Los cuerpos de Barr (inactivación del cromosoma X) no se forman en el embrión fertilizado inicial; no es que un cromosoma X esté inactivo y luego esa misma inactivación se transmita a las células hijas. Más bien, la inactivación del cromosoma X ocurre célula por célula en células diferenciadas. Tenga en cuenta cómo la respuesta aceptada a la pregunta que vinculó menciona que diferentes linajes celulares tendrán diferentes patrones de inactivación del cromosoma X; en otras palabras, la inactivación ocurre más tarde en los procesos de diferenciación y proliferación de lo que creo que podría estar asumiendo.

Para usar su ejemplo: las células del hígado no derivan todas de una célula pluripotente (indiferenciada) con un cromosoma X inactivado, sino que derivan de dicha célula pluripotente, y luego sufrir la inactivación del cromosoma X.

Aunque el jurado está deliberando, científicamente hablando, sobre los mecanismos de selección del cromosoma X para ser inactivado, se ha postulado que algún tipo de toma de decisiones puede ocurrir a este nivel celular, resultando en una mayor probabilidad de inactivar al dañado o cromosoma deletéreo, si hay uno presente.

Independientemente, como menciona la respuesta aceptada a la pregunta que vinculó, el 50% de las células funcionales que resultarían de la inactivación casual o aleatoria del cromosoma X tiende a ser suficiente para las necesidades del cuerpo.


La inactivación de X juega un papel importante en el sesgo de género en la expansión somática en un modelo de ratón de los trastornos frágiles relacionados con X: implicaciones para el mecanismo de expansión repetida

1 Sección sobre Estructura Genética y Enfermedad, Laboratorio de Biología Celular y Molecular, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD 20892, EE. UU., Y

2 Departamento de Bioquímica Médica, Universidad de Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

Xiao-Nan Zhao

1 Sección sobre Estructura Genética y Enfermedad, Laboratorio de Biología Celular y Molecular, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD 20892, EE. UU., Y

Ali Entezam

1 Sección sobre Estructura Genética y Enfermedad, Laboratorio de Biología Celular y Molecular, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD 20892, EE. UU., Y

Karen Usdin

1 Sección sobre Estructura Genética y Enfermedad, Laboratorio de Biología Celular y Molecular, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD 20892, EE. UU., Y


Modos de herencia vinculados al sexo y no tradicionales

El capítulo anterior se ocupó de las enfermedades que se heredan en patrones que fueron aclarados por primera vez por Gregor Mendel. En este capítulo analizamos las mutaciones que causan enfermedades que se heredan de formas desconocidas para Mendel y, por lo tanto, a veces se las denomina no mendelianas.

Las primeras mutaciones que se discutirán son las variantes de ADN de los cromosomas sexuales (X e Y), conocidas como mutaciones ligadas al sexo. El cromosoma X humano es grande y contiene aproximadamente el 5% del ADN del genoma nuclear (aproximadamente 155 millones de pares de bases [155 megabases, 155 Mb]). Se han localizado casi 1300 genes en el cromosoma X, y se dice que las enfermedades causadas por estos genes están ligadas al cromosoma X. A diferencia del cromosoma X, el cromosoma Y es bastante pequeño (60 Mb) y contiene solo unas pocas docenas de genes.

Otro grupo de mutaciones que causan enfermedades se encuentra en el genoma mitocondrial, que se hereda solo de la madre. Por tanto, las enfermedades mitocondriales muestran un patrón de herencia único en las familias. Amplios análisis han revelado un número creciente de mutaciones causantes de enfermedades en el genoma mitocondrial.

Finalmente, discutimos dos procesos que se han dilucidado solo en las últimas dos o tres décadas: la anticipación y la impronta. La anticipación se refiere a la aparición más temprana de algunas enfermedades genéticas en generaciones más recientes de familias. La impronta se refiere al hecho de que algunos genes se expresan solo en cromosomas de transmisión paterna y otros se expresan solo en cromosomas de transmisión materna. Nuestra comprensión de ambos procesos se ha mejorado en gran medida mediante análisis moleculares detallados de seres humanos y organismos modelo.

Inactivacion

El cromosoma X contiene muchos genes importantes que codifican proteínas, y se sabe desde hace mucho tiempo que las mujeres humanas tienen dos cromosomas X y los hombres solo uno. Por tanto, las hembras tienen dos copias de cada gen ligado al cromosoma X, y los machos solo tienen una copia. Sin embargo, los machos y las hembras no difieren en términos de las cantidades de productos proteicos (p. Ej., Niveles de enzimas) codificados por la mayoría de estos genes. ¿Qué podría explicar esto?

A principios de la década de 1960, Mary Lyon planteó la hipótesis de que un cromosoma X en cada célula somática de la hembra está inactivo. Esto daría como resultado una compensación de la dosis, una igualación de la cantidad de productos génicos ligados al cromosoma X en hombres y mujeres. La hipótesis de Lyon estableció que la inactivación de X ocurre temprano en el desarrollo embrionario femenino y que el cromosoma X aportado por el padre se inactiva en algunas células, mientras que en otras células el cromosoma X aportado por la madre está inactivo. En cada célula, uno de los dos cromosomas X se elige al azar para su inactivación, por lo que los cromosomas X transmitidos por vía materna y paterna se inactivan en aproximadamente la mitad de las células del embrión. La inactivación, como la transmisión de gametos, es análoga a un experimento de lanzamiento de una moneda. Una vez que un cromosoma X se inactiva en una célula, permanecerá inactivo en todos los descendientes de esa célula. Por tanto, la inactivación de X es un proceso determinado aleatoriamente, pero fijo (o permanente). Como resultado de la inactivación de X, todas las mujeres normales tienen dos poblaciones de células distintas: una población tiene un cromosoma X activo derivado del padre y la otra tiene un cromosoma X activo derivado de la madre. (La figura 5.1 proporciona un resumen de este proceso). Debido a que tienen dos poblaciones de células, las hembras son mosaicos (véase el capítulo 4) para la actividad del cromosoma X. Los machos, que tienen sólo una copia del cromosoma X, no son mosaicos, pero son hemicigóticos para el cromosoma X (hemi significa "mitad").

La hipótesis de Lyon establece que un cromosoma X en cada célula se inactiva aleatoriamente en las primeras etapas del desarrollo embrionario de las hembras. Esto asegura que las mujeres, que tienen dos copias del cromosoma X, producirán productos génicos ligados al X en cantidades aproximadamente similares a las producidas en los hombres (compensación de dosis).

La hipótesis de Lyon se basó en varias pruebas, la mayoría de las cuales se derivaron de estudios con animales. Primero, se sabía que las hembras son típicamente mosaicos de algunos rasgos ligados al cromosoma X y los machos no lo son. Por ejemplo, las gatas "calicó" tienen manchas alternas de pelaje negro y naranja que corresponden a dos poblaciones de células: una que contiene cromosomas X en la que está activo un alelo "naranja" y otra que contiene cromosomas X en la que un "negro" el alelo está activo. Los gatos machos de esta raza no exhiben colores alternos y tienen parches de piel negros o anaranjados. Otro ejemplo visto en humanos es el albinismo ocular ligado al cromosoma X. Se trata de una afección recesiva ligada al cromosoma X que se caracteriza por una falta de producción de melanina en la retina y por problemas oculares como nistagmo (movimientos oculares rápidos e involuntarios) y disminución de la agudeza visual. Los machos que heredan la mutación muestran una falta relativamente uniforme de melanina en sus retinas, mientras que las hembras heterocigotas exhiben parches alternados de tejido pigmentado y no pigmentado (fig. 5.2).

La hipótesis de Lyon también fue apoyada por evidencia bioquímica. La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) está codificada por un gen en el cromosoma X y está presente en cantidades iguales en hombres y mujeres (compensación de dosis). En las mujeres que son heterocigotas para dos alelos comunes de G6PD (etiquetados A y B), algunas células de la piel producen solo la variante A de la enzima y otras producen solo la variante B. Esta es una prueba más del mosaicismo del cromosoma X en las mujeres.

Finalmente, los estudios citogenéticos realizados en la década de 1940 mostraron que las células en interfase de las gatas a menudo contenían una masa de cromatina densamente teñida en sus núcleos. Estas masas no se observaron en varones. Se denominaron cuerpos de Barr, en honor a Murray Barr, uno de los científicos que los describió. Barr y su colega Ewart Bertram plantearon la hipótesis de que el cuerpo de Barr representaba un cromosoma X altamente condensado. Ahora se sabe que Barr y Bertram tenían razón y que el cromosoma X inactivo se puede observar como un cuerpo de Barr en las células somáticas de las mujeres normales. Su estado condensado se correlaciona con una actividad transcripcional reducida y su ADN se replica más tarde en la fase S que el de otros cromosomas.

La hipótesis de Lyon está respaldada por evidencia citogenética: los cuerpos de Barr, que son cromosomas X inactivos, se ven solo en células con dos o más cromosomas X. También está respaldado por estudios bioquímicos y en animales que revelan mosaicismo de rasgos ligados al cromosoma X en hembras heterocigotas.

Estudios posteriores han verificado en gran medida la hipótesis de Lyon. El ARN mensajero (ARNm) se transcribe a partir de un solo cromosoma X en cada célula somática de una mujer normal. El proceso de inactivación tiene lugar aproximadamente entre 7 y 10 días después de la fertilización, cuando la masa de células internas embrionarias no contiene más de unas pocas docenas de células. La inactivación se inicia en una sola región de 1 Mb en el brazo largo del cromosoma X, el centro de inactivación X, y luego se extiende a lo largo del cromosoma. Aunque la inactivación es aleatoria entre las células que componen el embrión en sí, solo el cromosoma X de origen paterno se inactiva en las células que se convertirán en tejido extraembrionario (p. Ej., La placenta). La inactivación de X es permanente para todas las células somáticas en la hembra, pero el cromosoma X inactivo debe reactivarse más tarde en la línea germinal de la hembra para que cada uno de sus óvulos reciba una copia activa del cromosoma X.

Una implicación importante de la hipótesis de Lyon es que el número de cuerpos de Barr en las células somáticas es siempre uno menos que el número de cromosomas X. Las hembras normales tienen un cuerpo de Barr en cada célula somática y los machos normales no tienen ninguno. Las mujeres con síndrome de Turner (véase el capítulo 6), que solo tienen un cromosoma X, no tienen cuerpos de Barr. Los hombres con síndrome de Klinefelter (dos cromosomas X y un cromosoma Y) tienen un cuerpo de Barr en sus células somáticas, y las mujeres que tienen tres cromosomas X por célula tienen dos cuerpos de Barr en cada célula somática. Este patrón lleva a otra pregunta: si los cromosomas X adicionales están inactivos, ¿por qué las personas con cromosomas X adicionales (o faltantes) no se ven fenotípicamente afectadas?

La respuesta a esta pregunta es que la inactivación de X está incompleta. Algunas regiones del cromosoma X permanecen activas en todas las copias. Por ejemplo, las puntas de los brazos cortos y largos del cromosoma X no sufren inactivación. La punta del brazo corto del cromosoma X es homóloga al brazo corto distal del cromosoma Y (véase el capítulo 6). En total, alrededor del 15% al ​​20% de los genes del cromosoma X humano escapan a la inactivación, y relativamente más genes en el brazo corto escapan a la inactivación que en el brazo largo. Algunos de los genes ligados al cromosoma X que permanecen activos en ambas copias del cromosoma X tienen homólogos en el cromosoma Y, preservando la misma dosis de genes en hombres y mujeres. Por lo tanto, tener copias adicionales (o faltantes) de porciones activas del cromosoma X contribuye a un fenotipo de enfermedad.

La inactivación de X es aleatoria, fija e incompleta. La última característica ayuda a explicar por qué, a pesar de la inactivación de X, la mayoría de las personas con un número anormal de cromosomas sexuales tienen un fenotipo de enfermedad.

El centro de inactivación X contiene un gen, XIST, que se transcribe solo en el cromosoma X inactivo; sus transcripciones de ARNm de 17 kb se detectan en mujeres normales pero no en hombres normales. Sin embargo, la transcripción de ARN no se traduce en una proteína y es un ejemplo de ARN no codificante largo (lncRNA, véase el capítulo 2). La transcripción de ARN XIST permanece en el núcleo y recubre el cromosoma X inactivo, reclutando otras proteínas celulares que inhiben la transcripción. Este proceso actúa como una señal que conduce a otros aspectos de la inactivación, incluida la replicación tardía y la condensación del cromosoma X inactivo.

La metilación y desacetilación de histonas son características adicionales del cromosoma X inactivo. Muchos dinucleótidos CG en las regiones 5 'de genes en el X inactivo están muy metilados y la administración de agentes desmetilantes, como 5-azacitidina, puede reactivar parcialmente un cromosoma X inactivo in vitro. Sin embargo, la metilación no parece estar involucrada en la difusión de la señal de inactivación desde el centro de inactivación al resto del cromosoma X. Es más probable que sea responsable de mantener la inactivación de un cromosoma X específico en una célula y todos sus descendientes.

El gen XIST se encuentra en el centro de inactivación de X y es necesario para la inactivación de X. Codifica un producto de lncRNA que recubre el cromosoma X inactivo. La inactivación de X también se asocia con la metilación del cromosoma X inactivo, un proceso que podría ayudar a asegurar la estabilidad a largo plazo de la inactivación.

Herencia ligada al sexo

Los genes ligados al sexo son aquellos que se encuentran en el cromosoma X o en el cromosoma Y. Debido a que se sabe que solo unas pocas docenas de genes están ubicados en el cromosoma Y humano, nuestra atención se centrará principalmente en las enfermedades ligadas al cromosoma X. Estos se han agrupado tradicionalmente en categorías recesivas ligadas al X y dominantes ligadas al X, y estas categorías se utilizan aquí para mantener la coherencia con otra literatura. Sin embargo, debido a la expresión variable, la penetrancia incompleta y los efectos de la inactivación aleatoria de X, la distinción entre herencia dominante ligada al X y recesiva ligada al X es a veces ambigua.

Herencia recesiva ligada a X

Varias enfermedades y rasgos bien conocidos son causados ​​por genes recesivos ligados al cromosoma X. Estos incluyen hemofilia A (Comentario clínico 5.1), distrofia muscular de Duchenne (Comentario clínico 5.2) y daltonismo rojo-verde (ver Cuadro 5.1). En la Tabla 5.1 se enumeran otras enfermedades ligadas al cromosoma X. Los patrones de herencia y los riesgos de recurrencia de las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X difieren sustancialmente de los de las enfermedades causadas por genes autosómicos.

Desde Hoffbrand VA. Atlas de color de hematología clínica. 3ª ed. Filadelfia: Mosby 2000: 281-283.

Modificado de McCance K, Huether S. Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. 5ª ed. San Luis: Mosby 2005.

La hemofilia A es causada por mutaciones en el gen que codifica el factor de coagulación VIII y afecta aproximadamente a 1 de cada 5000 a 1 de cada 10000 hombres en todo el mundo. Es el más común de los trastornos hemorrágicos graves y se ha reconocido como un trastorno familiar durante siglos. El Talmud establece que los niños cuyos hermanos o primos murieron desangrados durante la circuncisión están exentos del procedimiento (este puede ser el primer ejemplo registrado de asesoramiento genético).

La hemofilia A es causada por un factor VIII deficiente o defectuoso, un componente clave de la cascada de la coagulación. La formación de fibrina se ve afectada, lo que provoca una hemorragia prolongada y a menudo intensa por heridas y hemorragias en las articulaciones y los músculos (fig. 5.3). A menudo se ven moretones. Las hemartrosis (sangrado en las articulaciones) son comunes en los tobillos, rodillas, caderas y codos. Estos eventos suelen ser dolorosos y los episodios repetidos pueden provocar la destrucción de la membrana sinovial y la disminución de la función articular. Pueden ocurrir hemorragias intracraneales y son una de las principales causas de muerte. La actividad plaquetaria es normal en los hemofílicos, por lo que las laceraciones y abrasiones menores no suelen provocar un sangrado excesivo.

La gravedad de la hemofilia A varía considerablemente y esta variación se correlaciona directamente con el nivel de factor VIII. Aproximadamente la mitad de los pacientes con hemofilia A pertenecen a la categoría grave, con niveles de factor VIII inferiores al 1% de lo normal. Estas personas experimentan episodios hemorrágicos relativamente frecuentes, a menudo varios al mes. Los pacientes con hemofilia moderada (1% a 5% del factor VIII normal) generalmente tienen episodios hemorrágicos solo después de un traumatismo leve y, por lo general, experimentan de uno a varios episodios por año. Las personas con hemofilia leve tienen entre el 5% y el 30% del nivel normal de factor VIII y, por lo general, experimentan episodios hemorrágicos solo después de una cirugía o un traumatismo relativamente grave.

Históricamente, la hemofilia A solía ser fatal antes de los 20 años de edad, pero un gran avance en el tratamiento se produjo a principios de la década de 1960 con la capacidad de purificar el factor VIII del plasma del donante. El factor VIII generalmente se administra al primer signo de un episodio hemorrágico y es un tratamiento muy eficaz. La administración profiláctica de factor VIII en hemofílicos graves es eficaz para prevenir la pérdida de la función articular. Para la década de 1970, la edad promedio de muerte de las personas con hemofilia había aumentado a 68 años.

El principal inconveniente del factor VIII derivado de donantes era el hecho de que, debido a que una infusión típica contenía productos de plasma de cientos o miles de donantes diferentes, a menudo estaba contaminada por virus. En consecuencia, los pacientes a menudo padecían infecciones por hepatitis B y C. Aún más grave, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede transmitirse de esta manera, y se estima que la mitad de los pacientes estadounidenses con hemofilia tratados con factor VIII derivado de donantes entre 1978 y 1985 se infectaron con el VIH. De 1979 a 1998, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) representó casi la mitad de las muertes entre los estadounidenses con hemofilia A, lo que resultó en una disminución en la edad promedio de muerte a 49 años en la década de 1980.La sangre de los donantes ha sido examinada para detectar el VIH desde 1985, y el tratamiento térmico del factor VIII derivado de donantes mata el VIH y el virus de la hepatitis B, casi eliminando la amenaza de infección. En consecuencia, la mortalidad por SIDA entre las personas con hemofilia A ha disminuido notablemente desde 1995.

La identificación y secuenciación del gen del factor VIII ha dado lugar a una serie de conocimientos. Los pacientes con mutaciones sin sentido o con desplazamiento del marco de lectura suelen desarrollar hemofilia grave, y aquellos con mutaciones sin sentido suelen tener una enfermedad de leve a moderada. Esto es de esperar porque las mutaciones sin sentido y de desplazamiento de marco típicamente producen una transcripción o proteína truncada que se degrada y se pierde. Las mutaciones sin sentido producen una sustitución de un solo aminoácido sin un efecto negativo dominante, lo que generalmente da como resultado un producto proteico alterado pero parcialmente funcional. Muchas de las mutaciones puntuales tienen lugar en secuencias CG metiladas, que son puntos calientes para la mutación (véase el capítulo 3). Aproximadamente el 45% de los casos graves de hemofilia A son causados ​​por una inversión cromosómica (consulte el Capítulo 6) que altera el gen del factor VIII. Un 5% adicional de los pacientes tiene deleciones, que generalmente conducen a una enfermedad relativamente grave. Aproximadamente el 10% de las mujeres heterocigotas tienen niveles de factor VIII inferiores al 35%, y algunos de ellos manifiestan heterocigotos (ver texto), con síntomas leves de hemofilia A.

La clonación del gen del factor VIII ha permitido la producción de factor VIII humano utilizando técnicas de ADN recombinante. Pruebas clínicas extensas demostraron que el factor VIII recombinante funciona tan eficazmente como la forma derivada del donante y fue aprobado para uso comercial en 1994. El factor VIII recombinante tiene la ventaja de que no hay posibilidad de contaminación viral. Sin embargo, al igual que con otras formas de factor VIII, el factor VIII recombinante genera la producción de anticuerpos antifactor VIII en aproximadamente el 10% al 15% de los pacientes. (Esta respuesta es más común en pacientes que no tienen producción nativa de factor VIII).

Otros dos trastornos hemorrágicos importantes son la hemofilia B y la enfermedad de von Willebrand. La hemofilia B, a veces llamada enfermedad de Christmas, ∗

∗ Christmas era el apellido del primer paciente informado.

también es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X y es causado por una deficiencia del factor IX de coagulación. Esta afección es aproximadamente un quinto más común que la hemofilia A y puede tratarse con factor IX recombinante o derivado de un donante. La enfermedad de Von Willebrand es un trastorno autosómico dominante que tiene una expresión muy variable. Aunque puede afectar hasta al 1% de las personas de ascendencia europea, alcanza una expresión grave en menos de 1 de cada 10.000. El factor von Willebrand, que está codificado por un gen en el cromosoma 12, actúa como una proteína portadora del factor VIII. Además, se une a las plaquetas y al endotelio de los vasos sanguíneos dañados, promoviendo así la adhesión de las plaquetas a las paredes de los vasos dañados.

La hemofilia es de interés histórico porque afectó a miembros de las familias reales de Alemania, España, Inglaterra y Rusia (fig. 5.4). Entre estas familias, la reina Victoria de Inglaterra fue la primera portadora de hemofilia heterocigótica conocida. Tenía un hijo afectado y dos de sus hijas tenían hijos afectados, lo que los convierte en presuntos portadores. Uno de sus bisnietos afectados fue el Tsarevitch Alexei de Rusia, hijo del zar Nicolás II y Alejandra. Grigori Rasputin, llamado el "monje loco", tenía una habilidad inusual para calmar al Tsarevitch durante los episodios de sangrado, probablemente a través de la hipnosis. Como resultado, llegó a tener una influencia considerable en la corte real, y algunos historiadores creen que su influencia desestabilizadora ayudó a provocar la revolución bolchevique de 1917. Recientemente, la familia real rusa fue nuevamente tocada por la genética. Utilizando la reacción en cadena de la polimerasa, se ensayaron microsatélites de ADN autosómico y secuencias de ADN mitocondrial en los restos de varios cuerpos exhumados cerca de Ekaterimburgo, el lugar del supuesto asesinato de la familia real. El análisis de esta variación genética y la comparación con parientes maternos vivos mostró que los cuerpos eran de hecho los de la familia real rusa. Un análisis más detallado demostró que Alexei tenía una mutación patógena en el gen que codifica el factor IX, lo que establece que las familias reales se vieron afectadas por la hemofilia B (en lugar de la hemofilia A más común).


Los gatos manchados demuestran por qué es mejor ser mujer

Si nunca ha notado realmente la amplia gama de colores que pueden adornar al gato doméstico, es posible que desee pasar algún tiempo hojeando las tablas de colores oficiales del sitio web de la Asociación de Criadores de Gatos. Según la asociación, que afirma mantener el registro más grande de gatos con pedigrí, los gatos pueden venir en foca lince y caballa atigrado, chinchilla plateada y crema ahumada, parche azul y punto azul. Hay gatos con guantes y gatos furgoneta, así como gatos más obvios que quizás puedas imaginar en tu mente, como "blanco de ojos verdes". (Aquí hay un póster muy detallado que muestra gran parte de la complejidad de distinguir razas).

Esta caja de piel de Crayola está habilitada por solo un puñado de genes, apalancados por una larga historia de criadores humanos obsesionados con obtener las combinaciones más raras, hermosas o llamativas. Pero en ese mundo de posibilidades felinas, quizás el más extraño e interesante de todos sea el gato calicó común. Todos los calicos (y todos los caparazones de tortuga) tienen manchas de pelaje negro y naranja. También son casi siempre mujeres. El motivo tiene que ver con un fenómeno genético que llega hasta las raíces mismas de lo que significa ser mujer.

Hace solo un poco más de cien años que los biólogos se dieron cuenta de que los mamíferos machos y hembras en realidad eran diferentes en la estructura de sus cromosomas, los paquetes que albergan su ADN, con las hembras con dos cromosomas X y los machos con una X y una Y Pero lo extraño fue que el cuerpo humano funcionaba perfectamente bien de cualquier manera. Normalmente, la variación en la cantidad de cromosomas causa una enfermedad genética significativa, por ejemplo, las personas con una copia adicional del cromosoma 21 tienen síndrome de Down, que generalmente se presenta con problemas cognitivos y del desarrollo. Dado que las hembras tienen el doble de genes del cromosoma X, deberían tener el doble de la cantidad apropiada de proteínas codificadas por esos genes, lo que lleva a muchos errores biológicos. Sin embargo, están sanos. En las mujeres, evidentemente había algún truco que compensaba la duplicación del cromosoma X, pero era un misterio.

En 1959, un investigador notó que en las células de las hembras de mamíferos, uno de los dos cromosomas X se veía extraño durante el período de reposo del ciclo celular, se encogía hasta convertirse en una mancha y se adhería al borde exterior del núcleo celular. Para que los genes se transcriban, un cromosoma debe aflojar su estructura para que la maquinaria de transcripción pueda acceder físicamente a su ADN. Estos cromosomas, uno dentro de cada célula, parecía que no podían hacer nada.

Dos años más tarde, la genetista británica Mary Lyon tuvo la idea de que lo que estaba viendo era también la forma en que las células femeninas compensan tener el doble de X. Ella propuso que cada célula desactivara aleatoria y permanentemente uno de sus cromosomas X, desactivando uno. de ellos y evitar que la célula se inunde de proteínas. Ella tenía razón, y el descubrimiento de la inactivación de X (ahora a veces llamada lionización) fue la primera descripción de un fenómeno epigenético: la comprensión de que la actividad genética puede cambiarse permanentemente por algo que no sean cambios hereditarios en el ADN.

Cada percal es tanto un gato naranja como un gato negro, y nunca más habrá uno como ella. Los gemelos "idénticos" ni siquiera tienen los mismos parches, porque el azar dicta qué cromosomas X están inactivos.

Desde entonces, se han elaborado más detalles: cuando un óvulo (que tiene solo un cromosoma X) se encuentra por primera vez y se une con un espermatozoide que tiene un cromosoma X (la mitad de los espermatozoides tienen X y la mitad de las niñas tienen Y y conducir a los niños), ambos cromosomas X están activos. El óvulo fertilizado crece y se divide en una bola de cientos de células, todavía con ambas X activas. Luego, después de poco más de una semana, un gen llamado XIST (Transcripción específica X-inactiva) entra en acción, produciendo un ARN que une fuertemente uno de los dos cromosomas, envolviéndolo de manera tan ajustada que evita que casi todos sus genes se transcriban. El cromosoma X silenciado permanecerá así durante toda la vida de la célula. Cada vez que se divide, sus células hijas mantendrán el mismo patrón de inactivación.

El sistema funciona igual en todas las hembras de mamíferos placentarios. (Los marsupiales tienen su propio sistema extraño para hacer lo mismo). Pero en los gatos calicó y carey, se vuelve gloriosamente visible.

En el cromosoma X de los gatos hay un gen del color de la piel y el pelaje que tiene dos variaciones (alelos) que dictan el pelaje naranja o el pelaje negro. Si una gata hereda un cromosoma X con el alelo negro y otro con la versión naranja, cada célula tendrá ambas versiones, pero la inactivación de X significa que algunas de las células de su piel codificarán el naranja y otras el negro. La inactivación ocurre muy temprano en el desarrollo, cuando el gato en formación todavía es solo una bola de células, y la naturaleza particular del tejido de la piel es que las células y su progenie permanecen juntas. Una de esas células progenitoras primordiales de la piel que tiene un alelo naranja activo dará lugar a una mancha cohesiva de millones de células en el gato completamente desarrollado, formando una gran mancha naranja. Lo mismo es cierto para aquellos que codifican para negro. (Los caparazones de tortuga son completamente negros y anaranjados, pero los calicos tienen blanco en el vientre, el pecho y las piernas debido a otro gen que causa la picazón: áreas sin ningún pigmento en la piel y el pelaje).

El patrón es aleatorio, por lo que no hay dos calicos o caparazones de tortuga iguales. Cada uno es un gato naranja y un gato negro, y nunca más habrá uno como ella. Los gemelos idénticos ni siquiera tienen los mismos parches, porque el azar dicta qué cromosomas X están inactivos y, por lo tanto, qué células llevan el rasgo naranja y cuáles codifican el negro. El primer gato que se clonó fue un calicó cuyo clon se veía muy diferente a ella. Una celda de Rainbow el calicó se convirtió en CC, que es gris oscuro ("azul", en la terminología oficial de CFA) y blanco. (El arco iris era un tipo menos común de calicó, en el que las manchas oscuras no son de color negro puro, sino de un gris atigrado oscuro, un patrón a veces llamado caliby). La implicación: la celda que condujo a CC era una en la que el alelo negro estaba activo y la naranja inactiva.

El pequeño gato de la imagen de la derecha es CC ("copia al carbón"), el primer gato clonado. El gato de la imagen de la izquierda es su madre biológica, Rainbow, que le pasó a CC una célula en la que el alelo del pelaje negro estaba activo y el alelo naranja estaba inactivo. Taeyoung Shin y col. / Naturaleza

La inactivación de X se desarrolla de manera diferente en otras partes del cuerpo, por lo que algunos tejidos tienen grandes parches con solo X materno o X paterno, y otros tejidos incluyen cada uno rociado con el otro. En un estudio de 2014 con ratones, Jeremy Nathans de la Universidad Johns Hopkins etiquetó las X en rojo o verde, dependiendo de cuál de los dos cromosomas estaba activo. El resultado fue una asombrosa diversidad de patrones: grandes manchas rojas y verdes en el revestimiento intestinal, rayas en el músculo liso del intestino, pequeños puntitos en el cerebro. En cuanto a las consecuencias que podría haber para la criatura en su conjunto, todavía hay pocas respuestas.

En estas imágenes de ratones hembra, las células con cromosomas X activos de uno de los padres están etiquetadas en verde, mientras que las del otro padre están etiquetadas en rojo. Los colores se organizan de forma diferente en las distintas imágenes, dependiendo de cómo crece y se desarrolla cada órgano. Hao Wu y col. / Neurona

En general, el fenómeno de la inactivación de X ha sido subestimado y estudiado, dice Barbara Migeon, profesora del Instituto de Medicina Genética Johns Hopkins. Cuando Mary Lyon propuso por primera vez la idea de la inactivación de X, Migeon apenas estaba comenzando su beca en genética y se enganchó. "Estaba en el lugar correcto en el momento correcto", dice ahora. Desde entonces, ha estudiado sus mecanismos y consecuencias, lo que la ha llevado a proponer una teoría: la inactivación de X otorga a las mujeres una ventaja genética inherente.

Básicamente, la idea es que las hembras de mamíferos simplemente tienen más opciones, porque las células de sus cuerpos son más diversas: tienen dos cromosomas X diferentes con dos conjuntos diferentes de variantes genéticas. Ese mayor rango de posibilidades permite a las mujeres sobrevivir a enfermedades que paralizan o matan a los hombres, un efecto que explora en su libro de 2007, Las hembras son mosaicos . “Tenemos una ventaja tanto en la salud como en la enfermedad”, dice. "Es el hecho de que tenemos heterogeneidad para muchas proteínas y podemos producir nuevas proteínas que los machos no producen".

La ventaja genética femenina es obvia en el caso de las enfermedades ligadas al cromosoma X, que son causadas por una mutación en el cromosoma X. Dado que los machos tienen solo un cromosoma X, si tienen una mutación allí, solo tienen esa copia mutada. Sin una buena versión a la que recurrir, se enferman gravemente o mueren. Pero las mujeres casi siempre tienen otra copia del gen que es normal y puede compensar. Con este sistema de respaldo, se mantienen relativamente saludables o, a veces, no presentan ningún síntoma. Migeon lo expresa de esta manera: una hembra es un compuesto de dos poblaciones de células entremezcladas que comparten productos genéticos entre sí. El resultado es un organismo que es inherentemente más resistente.

Un ejemplo es la enfermedad de Fabry, una enfermedad rara causada por una mutación en el GLA gen que interrumpe la producción de una enzima llamada alfa-galactosidasa A. Sin enzimas funcionales, un tipo de grasa se acumula en las células de todo el cuerpo, lo que provoca cataratas, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia renal y otros síntomas graves.

Una mujer que hereda la mutación generalmente solo tiene una copia mala, el gen bueno en su otra X la rescata de ese destino. Aunque solo la mitad de sus células producen proteína funcional, la comparten con las células enfermas o simplemente se hacen cargo de su trabajo. Una mujer con un GLA la mutación generalmente tendrá síntomas más leves o síntomas que comienzan en una etapa avanzada de la vida. (Por cierto, esto también es lo que mantiene la mutación en la especie: las mujeres viven lo suficiente para transmitir el gen a la siguiente generación). La distrofia muscular de Duchenne funciona de la misma manera: con raras excepciones, solo los niños se ven afectados debido a una mutación de un gen en el cromosoma X.

Los hombres mueren en mayor proporción que las mujeres en todas las edades, desde el nacimiento hasta la vejez, e incluso en el útero y entre los bebés. La inactivación de X podría ser la razón.

Algunos trastornos genéticos ligados al cromosoma X son tan graves que solo las mujeres los padecen, porque solo ellas pueden sobrevivir el tiempo suficiente para que los hombres con la misma mutación mueran antes de nacer o poco después del nacimiento. El síndrome de Rett, que causa síntomas similares al autismo, es uno de ellos. Incontinentia pigmenti, una mutación en el IKBKG El gen que causa problemas en la piel, los ojos y los dientes, también es casi completamente una enfermedad femenina.

Migeon señala que los hombres mueren a tasas más altas que las mujeres en todas las edades, desde el nacimiento hasta la vejez, una disparidad que generalmente se atribuye a las hormonas masculinas, el tamaño corporal más grande o la conducta de riesgo. Pero la desventaja de supervivencia para los hombres ocurre incluso en el útero y entre los bebés, cuando estos factores tienen poco o ningún efecto. La inactivación de X podría ser la razón.

Ella propone que el efecto X va más allá de la protección contra la enfermedad. Migeon cree que las mujeres probablemente también tengan otras ventajas biológicas. Si el 20 por ciento de los aproximadamente 1.100 genes de los dos cromosomas X son funcionalmente diferentes entre sí, en promedio, eso potencialmente proporciona a las mujeres un conjunto completamente nuevo de moléculas y nuevas funciones celulares.

En el cerebro, por ejemplo, es muy posible que esta diversidad genética pueda dar lugar a células que tengan capacidades ligeramente diferentes, dando lugar a redes que permitan una gama más amplia de respuestas o incluso nuevas formas de procesar la información. La inactivación del cromosoma X "puede representar uno de los mecanismos más importantes mediante los cuales se generan las diferencias individuales en la función [cerebral]", escribe Nathans en la conclusión de su estudio sobre cómo la inactivación X se manifiesta en diferentes partes del cuerpo del ratón. Migeon lo expresa de otra manera. “Queremos ser iguales a los hombres, pero realmente somos mejores”, bromea.

Hasta ahora, la evidencia no prueba eso del todo. Pero el estudio de los efectos de la inactivación de X es relativamente nuevo y es plausible que tener un repertorio más amplio de genes pueda conferir una variedad de ventajas biológicas aún desconocidas. Entre los monos del Nuevo Mundo, por ejemplo, la inactivación de X mejora la visión en las hembras. El gen que controla los pigmentos en el ojo del mono que permiten distinguir entre diferentes longitudes de onda de luz se encuentra en el cromosoma X. En los monos del Nuevo Mundo, el gen tiene tres alelos, lo que significa que mientras que los machos solo pueden tener dos de los tres alelos y están restringidos a la visión dicromática del color, algunas hembras portan los tres. Su mundo, como el nuestro, es de colores brillantes.

Kat McGowan es editora colaboradora en Descubrir revista y periodista independiente con sede en Berkeley, California, y la ciudad de Nueva York.


Contenido

Cada hijo de una madre afectada con un rasgo dominante ligado al cromosoma X tiene un 50% de posibilidades de heredar la mutación y, por lo tanto, de verse afectado por el trastorno. Si solo el padre se ve afectado, el 100% de las hijas se verán afectadas, ya que heredan el cromosoma X de su padre, y el 0% de los hijos se verán afectados, ya que heredan el cromosoma Y de su padre.

Hay menos afecciones dominantes ligadas al cromosoma X que recesivas ligadas al cromosoma X, porque la dominancia en el ligamiento X requiere que la afección se presente en las mujeres con solo una fracción de la reducción en la expresión génica de la dominancia autosómica, ya que aproximadamente la mitad (o hasta 90 % en algunos casos) de los cromosomas X de un padre en particular se inactivan en las mujeres.

Ejemplos Editar

Las mujeres que poseen una mutación recesiva ligada al cromosoma X se consideran portadoras y, por lo general, no manifestarán síntomas clínicos del trastorno, aunque las diferencias en la inactivación del cromosoma X pueden llevar a grados variables de expresión clínica en las mujeres portadoras, ya que algunas células expresarán un alelo X y otras lo harán. expresar el otro.Todos los machos que posean una mutación recesiva ligada al cromosoma X se verán afectados, ya que los machos tienen solo un cromosoma X y, por lo tanto, solo tienen una copia de los genes ligados al cromosoma X. Toda la descendencia de una hembra portadora tiene un 50% de posibilidades de heredar la mutación si el padre no es portador del alelo recesivo. Todas las hijas de un padre afectado serán portadoras (suponiendo que la madre no esté afectada o sea portadora), ya que las hijas poseen el cromosoma X de su padre. Si la madre no es portadora, ningún hijo varón de un padre afectado se verá afectado, ya que los varones solo heredan el cromosoma Y de su padre.

La incidencia de afecciones recesivas ligadas al cromosoma X en las mujeres es el cuadrado de la de los hombres: por ejemplo, si 1 de cada 20 hombres en una población humana es daltónico rojo-verde, entonces se espera que 1 de cada 400 mujeres en la población sea de color -ciego (1 /20)*( 1 /20).

Ejemplos Editar

    ojos en Drosophila melanogaster moscas fue uno de los primeros genes relacionados con el sexo descubierto. [3]
  • Color de piel en gatos domésticos: el gen que causa el pigmento naranja está en el cromosoma X, por lo que un gato Calico o carey, con pigmento negro (o gris) y naranja, es casi siempre hembra.
  • El primer gen ligado al sexo jamás descubierto fue el gen recesivo ligado al X "lacticolor" en la polilla. Abraxas grossulariata por Leonard Doncaster. [4]

Es importante distinguir entre caracteres ligados al sexo, que están controlados por genes en los cromosomas sexuales, y otras dos categorías. [5]

Rasgos influenciados por el sexo Editar

Los rasgos influenciados o condicionados por el sexo son fenotipos afectados por si aparecen en un cuerpo masculino o femenino. [6] Incluso en una mujer homocigótica dominante o recesiva, es posible que la condición no se exprese completamente. Ejemplo: calvicie en humanos.

Rasgos limitados por sexo Editar

Estos son personajes que solo se expresan en un sexo. Pueden ser causados ​​por genes en cromosomas autosómicos o sexuales. [6] Ejemplos: esterilidad femenina en Drosophila y muchos caracteres polimórficos en insectos, especialmente en relación con el mimetismo. Los genes estrechamente ligados en los autosomas llamados "supergenes" son a menudo responsables de estos últimos. [7] [8] [9]


Neuroimagen Parte II

Hisham M. Dahmoush,. Arastoo Vossough, en Manual de neurología clínica, 2016

Síndrome de Kallmann

El síndrome de Kallmann es un trastorno genético que se hereda como una enfermedad ligada al cromosoma X (más comúnmente mutación del gen KAL1) o autosómica dominante (mutación del gen FGFR1), aunque se ha identificado una gran cantidad de genes asociados (Dode et al., 2003 Sato et al., 2004). El hipogonadismo hipogonadotrópico y la anosmia-hiposmia son las principales características del síndrome. El hipogonadismo se debe al fallo de la migración de las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina 1 desde la placoda olfatoria al prosencéfalo (Teixeira et al., 2010), mientras que la alteración olfativa se debe a la falta de migración de las células desde la placoda olfatoria al telencéfalo. , lo que resulta en aplasia o hipoplasia de los bulbos y tractos olfatorios (Truwit et al., 1993). La hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo son típicamente bajas. En la resonancia magnética, la adenohipófisis es de tamaño normal o pequeña (debido a la disminución de la estimulación hipofisaria). Los bulbos olfatorios están ausentes de forma bilateral o unilateral, y los surcos olfatorios no están formados o son poco profundos (Yousem et al., 1996). La ausencia del surco olfatorio da como resultado el hallazgo de imagen de un aspecto fusionado de la circunvolución del recto con la circunvolución frontal orbitaria medial (fig. 63.26). Puede haber anomalías renales asociadas (Zenteno et al., 1999).

Figura 63.26. Síndrome de Kallmann en un adolescente con hipogonadismo hipogonadotrópico y anosmia. Las imágenes coronales potenciadas en T2 muestran la ausencia de bulbos olfatorios a lo largo de los surcos olfatorios llenos de líquido cefalorraquídeo (flechas). También hay ausencia del surco olfatorio en los lóbulos frontales mediales, lo que da como resultado una circunvolución olfativa fusionada y una circunvolución frontal orbitaria medial.


Referencias

Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, Nozu K, Renieri A, Rheault M, Wang F, Gross O (2018) Síndrome de Alport: una clasificación unificada de trastornos genéticos del colágeno IV alpha345: a documento de posición del Grupo de Trabajo de Clasificación del Síndrome de Alport. Kidney Int 93: 1045–1051

Levy M, Feingold J (2000) Estimación de la prevalencia en enfermedades renales de un solo gen que progresan a insuficiencia renal. Riñón Int 58: 925–943

Savige J (2014) Síndrome de Alport: sus efectos sobre la barrera de filtración glomerular e implicaciones para el tratamiento futuro. J Physiol 592: 4013–4023

Minero JH, Baigent C, Flinter F, Gross O, Juez P, Kashtan CE, Lagas S, Savige J, Blatt D, Ding J, Gale DP, Midgley JP, Povey S, Prunotto M, Renault D, Skelding J, Turner AN , Gear S (2014) El taller internacional de 2014 sobre el síndrome de Alport. Kidney Int 86: 679–684

Izzedine H, Tankere F, Launay-Vacher V, Deray G (2004) Síndromes de oído y riñón: enfoque molecular versus clínico. Riñón Int 65: 369–385

Byrne MC, Budisavljevic MN, Fan Z, Self SE, Ploth DW (2002) Trasplante renal en pacientes con síndrome de Alport. Am J Kidney Dis 39: 769–775

Perrin D, Jungers P, Grunfeld JP, Delons S, Noel LH, Zenatti C (1980) Cambios perimaculares en el síndrome de Alport. Clin Nephrol 13: 163–167

Shah SN, Weinberg DV (2010) Agujero macular gigante en el síndrome de Alport. Ophthalmic Genet 31: 94–97

Hasstedt SJ, Atkin CL (1983) Herencia ligada al cromosoma X del síndrome de Alport: familia P revisada. Am J Hum Genet 35: 1241–1251

Kashtan CE, Michael AF (1996) Síndrome de Alport. Riñón Int 50: 1445–1463

Heiskari N, Zhang X, Zhou J, Leinonen A, Barker D, Gregory M, Atkin CL, Netzer KO, Weber M, Reeders S, Gronhagen-Riska C, Neumann HP, Trembath R, Tryggvason K (1996) Identificación de 17 mutaciones en diez exones en el gen del colágeno COL4A5, pero no se encontraron mutaciones en cuatro exones en COL4A6: un estudio de 250 pacientes con hematuria y sospechosos de tener síndrome de Alport. J Am Soc Nephrol 7: 702–709

Tryggvason K, Zhou J, Hostikka SL, Muestra TB (1993) Genética molecular del síndrome de Alport. Riñón Int 43: 38–44

Kashtan CE (1998) Síndrome de Alport y enfermedad de la membrana basal glomerular delgada. J Am Soc Nephrol 9: 1736–1750

Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG (2003) Síndrome de Alport, síndrome de Goodpasture y colágeno tipo IV. N Engl J Med 348: 2543–2556

Torra R, Tazon-Vega B, Ars E, Ballarin J (2004) Nefropatía por colágeno tipo IV (alfa3-alfa4): de hematuria aislada a insuficiencia renal. Transplante de Nephrol Dial 19: 2429–2432

Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, Chow LT, Oliphant AR, Gerken SC, Gregory MC, Skolnick MH, Atkin CL, Tryggvason K (1990) Identificación de mutaciones en el gen del colágeno COL4A5 en el síndrome de Alport. Ciencia 248: 1224–1227

Antignac C, Knebelmann B, Drouot L, Gros F, Deschenes G, Hors-Cayla MC, Zhou J, Tryggvason K, Grunfeld JP, Broyer M (1994) Deleciones en el gen del colágeno COL4A5 en el síndrome de Alport ligado al cromosoma X. Caracterización de las transcripciones patológicas en células no renales y correlación con la expresión de la enfermedad. J Clin Invest 93: 1195–1207

Fallerini C, Dosa L, Tita R, Del Prete D, Feriozzi S, Gai G, Clementi M, La Manna A, Miglietti N, Mancini R, Mandrile G, Ghiggeri GM, Piaggio G, Brancati F, Diano L, Frate E, Pinciaroli AR, Giani M, Castorina P, Bresin E, Giachino D, De Marchi M, Mari F, Bruttini M, Renieri A, Ariani F (2014) El análisis de secuenciación imparcial de próxima generación confirma la existencia del síndrome de Alport autosómico dominante en una fracción relevante de los casos. Clin Genet 86: 252–257

Moriniere V, Dahan K, Hilbert P, Lison M, Lebbah S, Topa A, Bole-Feysot C, Pruvost S, Nitschke P, Plaisier E, Knebelmann B, Macher MA, Noel LH, Gubler MC, Antignac C, Heidet L ( 2014) Mejora del cribado de mutaciones en nefropatías hematúricas familiares mediante la secuenciación de próxima generación. J Am Soc Nephrol 25: 2740–2751

van der Loop FT, Heidet L, Timmer ED, van den Bosch BJ, Leinonen A, Antignac C, Jefferson JA, Maxwell AP, Monnens LA, Schroder CH, Smeets HJ (2000) Síndrome de Alport autosómico dominante causado por una mutación del sitio de empalme COL4A3 . Kidney Int 58: 1870–1875

Longo I, Porcedda P, Mari F, Giachino D, Meloni I, Deplano C, Brusco A, Bosio M, Massella L, Lavoratti G, Roccatello D, Frasca G, Mazzucco G, Muda AO, Conti M, Fasciolo F, Arrondel C , Heidet L, Renieri A, De Marchi M (2002) Mutaciones COL4A3 / COL4A4: desde hematuria familiar hasta síndrome de Alport autosómico dominante o recesivo. Kidney Int 61: 1947-1956

Pescucci C, Mari F, Longo I, Vogiatzi P, Caselli R, Scala E, Abaterusso C, Gusmano R, Seri M, Miglietti N, Bresin E, Renieri A (2004) Síndrome de Alport autosómico dominante: historia natural de una enfermedad debida al gen COL4A3 o COL4A4. Kidney Int 65: 1598–1603

Mencarelli MA, Heidet L, Storey H, van Geel M, Knebelmann B, Fallerini C, Miglietti N, Antonucci MF, Cetta F, Sayer JA, van den Wijngaard A, Yau S, Mari F, Bruttini M, Ariani F, Dahan K , Smeets B, Antignac C, Flinter F, Renieri A (2015) Evidencia de herencia digénica en el síndrome de Alport. J Med Genet 52: 163-174

Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, Weber M, Gross O, Netzer KO, Flinter F, Pirson Y, Verellen C, Wieslander J, Persson U, Tryggvason K, Martin P, Hertz JM, Schroder C, Sanak M, Krejcova S, Carvalho MF, Saus J, Antignac C, Smeets H, Gubler MC (2000) Síndrome de Alport ligado al cromosoma X: historia natural en 195 familias y correlaciones genotipo-fenotipo en hombres. J Am Soc Nephrol 11: 649–657

Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, Schrier RW (2010) Correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de Alport ligado al cromosoma X. J Am Soc Nephrol 21: 876–883

Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, Weber M, Gross O, Netzer KO, Flinter F, Pirson Y, Dahan K, Wieslander J, Persson U, Tryggvason K, Martin P, Hertz JM, Schroder C, Sanak M, Carvalho MF, Saus J, Antignac C, Smeets H, Gubler MC (2003) Síndrome de Alport ligado al cromosoma X: historia natural y correlaciones genotipo-fenotipo en niñas y mujeres pertenecientes a 195 familias: un Estudio de Acción Concertada del Síndrome de Alport Comunitario ”. J Am Soc Nephrol 14: 2603–2610

Rheault MN, Kren SM, Hartich LA, Wall M, Thomas W, Mesa HA, Avner P, Lees GE, Kashtan CE, Segal Y (2010) La inactivación de X modifica la gravedad de la enfermedad en mujeres portadoras del síndrome de Alport ligado al cromosoma X murino. Nephrol Dial Transplant 25: 764–769

Nakanishi K, Iijima K, Kuroda N, Inoue Y, Sado Y, Nakamura H, Yoshikawa N (1998) Comparación de la expresión de la cadena de colágeno alfa5 (IV) en la piel con la gravedad de la enfermedad en mujeres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X. J Am Soc Nephrol 9: 1433–1440

Vetrie D, Flinter F, Bobrow M, Harris A (1992) Patrones de inactivación de X en mujeres con síndrome de Alport: ¿un medio de selección contra un gen deletéreo? J Med Genet 29: 663–666

Gale RE, Wheadon H, Boulos P, Linch DC (1994) Especificidad tisular de los patrones de inactivación del cromosoma X. Blood 83: 2899–2905

Tukiainen T, Villani AC, Yen A, Rivas MA, Marshall JL, Satija R, Aguirre M, Gauthier L, Fleharty M, Kirby A, Cummings BB, Castel SE, Karczewski KJ, Aguet F, Byrnes A, GTEx Consortium Laboratory, Datos Centro de análisis y coordinación (LDACC): grupo de trabajo de análisis Grupos de métodos estadísticos: grupo de trabajo de análisis Grupos de mejora de GTEx (eGTEx) Fondo común de NIH NIH / NCI NIH / NHGRI NIH / NIMH NIH / NIDA Sitio fuente de recolección de muestras biológicas: NDRI Sitio fuente de recolección de muestras biológicas: RPCI Recurso principal de bioespecímenes — VARI Brain Bank Repository — University of Miami Brain Endowment Bank Leidos Biomedical — Gestión de proyectos Estudio ELSI Genome Browser Integración de datos y ampVisualización — EBI Genome Browser Integración de datos y ampVisualización — UCSC Genomics Institute, Universidad de California Santa Cruz, Lappalainen T, Regev A , Ardlie KG, Hacohen N, MacArthur DG (2017) Panorama de la inactivación del cromosoma X en tejidos humanos. Naturaleza 550: 244–248

Lemmink HH, Mochizuki T, van den Heuvel LP, Schroder CH, Barrientos A, Monnens LA, van Oost BA, Brunner HG, Reeders ST, Smeets HJ (1994) Mutaciones en el gen del colágeno tipo IV alfa 3 (COL4A3) en autosómico recesivo Síndrome de Alport. Hum Mol Genet 3: 1269–1273

Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, Antignac C, Gubler MC, Pirson Y, Verellen-Dumoulin C, Chan B, Schroder CH, Smeets HJ, Reeders ST (1994) Identificación de mutaciones en alfa 3 (IV) y alfa 4 (IV) genes de colágeno en el síndrome de Alport autosómico recesivo. Nat Genet 8: 77–81

Storey H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA (2013) Mutaciones COL4A3 / COL4A4 y características en individuos con síndrome de Alport autosómico recesivo. J Am Soc Nephrol 24: 1945–1954

Oka M, Nozu K, Kaito H, Fu XJ, Nakanishi K, Hashimura Y, Morisada N, Yan K, Matsuo M, Yoshikawa N, Vorechovsky I, Iijima K (2014) Historia natural del síndrome de Alport autosómico recesivo genéticamente probado. Pediatr Nephrol 29: 1535–1544

Heidet L, Arrondel C, Forestier L, Cohen-Solal L, Mollet G, Gutierrez B, Stavrou C, Gubler MC, Antignac C (2001) Estructura del gen del colágeno humano tipo IV COL4A3 y mutaciones en el síndrome de Alport autosómico. J Am Soc Nephrol 12: 97–106

Longo I, Scala E, Mari F, Caselli R, Pescucci C, Mencarelli MA, Speciale C, Giani M, Bresin E, Caringella DA, Borochowitz ZU, Siriwardena K, Winship I, Renieri A, Meloni I (2006) Alport autosómico recesivo síndrome: un análisis clínico y molecular en profundidad de cinco familias. Nephrol Dial Transplant 21: 665–671

Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, Grunfeld JP, Weber M, Licht C, Muller GA, Gross O (2012) Incidencia de insuficiencia renal y nefroprotección por inhibición de RAAS en portadores heterocigotos de X- mutaciones cromosómicas y autosómicas recesivas de Alport. Kidney Int 81: 779–783

Pochet JM, Bobrie G, Landais P, Goldfarb B, Grunfeld JP (1989) Pronóstico renal en los síndromes de Alport y afines: influencia del modo de herencia. Trasplante de Nephrol Dial 4: 1016–1021

Colville D, Wang YY, Jamieson R, Collins F, Hood J, Savige J (2000) Ausencia de manifestaciones oculares en el síndrome de Alport autosómico dominante asociado con anomalías hematológicas. Ophthalmic Genet 21: 217–225

Rosado C, Bueno E, Felipe C, Valverde S, Gonzalez-Sarmiento R (2015) Estudio de la verdadera progresión clínica del síndrome de Alport autosómico dominante en una población europea. Kidney Blood Press Res 40: 435–442

Benonisdottir S, Kristjansson RP, Oddsson A, Steinthorsdottir V, Mikaelsdottir E, Kehr B, Jensson BO, Arnadottir GA, Sulem G, Sveinbjornsson G, Kristmundsdottir S, Ivarsdottir EV, Tragante V, Gunnarsson B, Runatolfsdott , Eyjolfsson GI, Davidsson OB, Asselbergs FW, Hreidarsson AB, Rafnar T, Thorleifsson G, Edvardsson V, Sigurdsson G, Helgadottir A, Halldorsson BV, Masson G, Holm H, Onundarson PT, Indridason OS, Benediktsson R, Pudbalsson R DF, Olafsson I, Thorsteinsdottir U, Sulem P, Stefansson K (2019) Variantes de secuencia que se asocian con biomarcadores urinarios. Hum Mol Genet 28: 1199–1211

Salem RM, Todd JN, Sandholm N, Cole JB, Chen WM, Andrews D, Pezzolesi MG, McKeigue PM, Hiraki LT, Qiu C, Nair V, Di Liao C, Cao JJ, Valo E, Onengut-Gumuscu S, Smiles AM , McGurnaghan SJ, Haukka JK, Harjutsalo V, Brennan EP, van Zuydam N, Ahlqvist E, Doyle R, Ahluwalia TS, Lajer M, Hughes MF, Park J, Skupien J, Spiliopoulou A, Liu A, Menon R, Boustany-Kari CM, Kang HM, Nelson RG, Klein R, Klein BE, Lee KE, Gao X, Mauer M, Maestroni S, Caramori ML, de Boer IH, Miller RG, Guo J, Boright AP, Tregouet D, Gyorgy B, Snell- Bergeon JK, Maahs DM, Bull SB, Canty AJ, Palmer CNA, Stechemesser L, Paulweber B, Weitgasser R, Sokolovska J, Rovite V, Pirags V, Prakapiene E, Radzeviciene L, Verkauskiene R, Panduru NM, Groop LC, McCarthy MI , Gu HF, Mollsten A, Falhammar H, Brismar K, Martin F, Rossing P, Costacou T, Zerbini G, Marre M, Hadjadj S, McKnight AJ, Forsblom C, McKay G, Godson C, Maxwell AP, Kretzler M, Susztak K, Colhoun HM, Krolewski A, Paterson AD, Groop PH, Rich SS, Hirschhorn JN, Florez JC, SUMMIT Consortium, DCCT / EDIC Research Group, GENIE Consortium (2019) El estudio de asociación del genoma de la enfermedad renal diabética destaca la biología involucrada en el colágeno de la membrana basal glomerular. J Am Soc Nephrol 30: 2000–2016. https://doi.org/10.1681/ASN.2019030218

Haas ME, Aragam KG, Emdin CA, Bick AG, International Consortium for Blood P, Hemani G, Davey Smith G, Kathiresan S (2018) Asociación genética de albuminuria con enfermedad cardiometabólica y presión arterial. Am J Hum Genet 103: 461–473

Sinnott-Armstrong N, Tanigawa Y, Amar D, Mars NJ, Aguirre M, Venkataraman GR, Wainberg M, Ollila HM, Pirruccello JP, Qian J, Shcherbina A, FinnGen, Rodriguez F, Assimes TL, Agarwala V, Tibshirani R, Hastie T, Ripatti S, Pritchard JK, Daly J, Rivas MA (2019) Genética de 38 biomarcadores de sangre y orina en el Biobanco del Reino Unido. preimpresión bioRxiv. https://doi.org/10.1101/660506

Taliun D, ​​Harris DN, Kessler MD, Carlson J, Szpiech ZA, Torres R, Gagliano Taliun SA, et al. (2019) Secuenciación de 53,831 genomas diversos del Programa TOPMed del NHLBI. preimpresión bioRxiv. https://doi.org/10.1101/563866

Bycroft C, Freeman C, Petkova D, Band G, Elliott LT, Sharp K, Motyer A, Vukcevic D, Delaneau O, O'Connell J, Cortes A, Welsh S, Young A, Effingham M, McVean G, Leslie S, Allen N, Donnelly P, Marchini J (2018) El recurso del Biobanco del Reino Unido con fenotipado profundo y datos genómicos. Naturaleza 562: 203–209

Dagher H, Yan Wang Y, Fassett R, Savige J (2002) Tres mutaciones nuevas de COL4A4 que dan como resultado codones de parada y sus efectos clínicos en el síndrome de Alport autosómico recesivo. Hum Mutat 20: 321–322

Las mutaciones de Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, Venkat-Raman G, Ennis S (2016) Collagen (COL4A) son las mutaciones más frecuentes subyacentes a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria en adultos. Nephrol Dial Transplant 31: 961–970

Malone AF, Phelan PJ, Hall G, Cetincelik U, Homstad A, Alonso AS, Jiang R, Lindsey TB, Wu G, Sparks MA, Smith SR, Webb NJ, Kalra PA, Adeyemo AA, Shaw AS, Conlon PJ, Jennette JC , Howell DN, Winn MP, Gbadegesin RA (2014) Las variantes hereditarias raras de COL4A3 / COL4A4 pueden confundirse con la glomeruloesclerosis segmentaria focal familiar. Kidney Int 86: 1253-1259

Zanetti D, Rao A, Gustafsson S, Assimes TL, Montgomery SB, Ingelsson E (2019) Identificación de 22 nuevos loci asociados con biomarcadores urinarios de excreción de albúmina, sodio y potasio. Kidney Int 95: 1197–1208

Schurz H, Muller SJ, van Helden PD, Tromp G, Hoal EG, Kinnear CJ, Moller M (2019) Evaluación de la precisión de los métodos de imputación en una población mixta de cinco factores. Front Genet 10:34

Wright CF, West B, Tuke M, Jones SE, Patel K, Laver TW, Beaumont RN, Tyrrell J, Wood AR, Frayling TM, Hattersley AT, Weedon MN (2019) Evaluación de la patogenicidad, penetrancia y expresividad de la enfermedad putativa causando variantes en un entorno poblacional. Am J Hum Genet 104: 275–286

Chatterjee R, Hoffman M, Cliften P, Seshan S, Liapis H, Jain S (2013) La secuenciación dirigida del exoma integrada con información clínico-patológica revela mutaciones nuevas y raras en casos atípicos, sospechosos y desconocidos de síndrome de Alport o proteinuria. PLoS One 8: e76360

Wang YF, Ding J, Wang F, Bu DF (2004) Efecto de las sustituciones de glicina sobre la estructura de la cadena alfa5 (IV) y las correlaciones estructura-fenotipo en el síndrome de Alport. Biochem Biophys Res Commun 316: 1143–1149


Los genes con sesgo femenino ligados al cromosoma X predicen con precisión el sexo y sugieren candidatos específicos de tejido para escapar de la inactivación del cromosoma X

Predijimos con precisión el sexo a partir de la expresión génica, como se exploró anteriormente (17), utilizando genes ligados al cromosoma X (9) (fig. S4, A a D) con árboles reforzados con pendiente. Aunque los genes ligados al cromosoma X más predictivos (fig. S4E) son los que se sabe que escapan al XCI, identificamos 40 genes ligados al cromosoma X con sesgo femenino predictivos del sexo (dentro del tercil superior con respecto a sus valores de Shapley) no descritos previamente como XCI fugitivos (tabla S3). Estos resultados sugieren una evaluación adicional de estos genes como posibles fugas de XCI; no probamos directamente el escape de XCI, y la expresión de genes ligados a X, sesgada por la mujer, puede originarse a partir de otros mecanismos. La predicción del sexo a partir de genes autosómicos fue menos precisa (precisión media = 84%), menos específica (especificidad media = 56%, sensibilidad = 96% fig. S4D) y requirió más genes (fig. S4F) que la predicción basada en enlaces X genes. Sin embargo, en dos tejidos, mama y músculo, los genes autosómicos predijeron el sexo con una especificidad ≥ 90% y una sensibilidad ≥ 98% (fig. S4G).


Referencias

Hindorff, L.A. et al. Posibles implicaciones etiológicas y funcionales de los loci de asociación de todo el genoma para las enfermedades y los rasgos humanos. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 106, 9362–9367 (2009).

Manolio, T.A. et al. Encontrar la heredabilidad faltante de enfermedades complejas. Naturaleza 461, 747–753 (2009).

Manolio, T.A. Estudios de asociación del genoma y evaluación del riesgo de enfermedad. N. Engl. J. Med. 363, 166–176 (2010).

Yang, J. y col. Los SNP comunes explican una gran proporción de la heredabilidad de la altura humana. Nat. Gineta. 42, 565–569 (2010).

Visscher, P.M. et al. Partición del genoma de la variación genética para la altura de 11.214 pares de hermanos. Soy. J. Hum. Gineta. 81, 1104–1110 (2007).

Rimm, E.B. et al. Estudio prospectivo del consumo de alcohol y riesgo de enfermedad coronaria en hombres. Lanceta 338, 464–468 (1991).

Colditz, G.A. y Hankinson, S.E. Estudio de salud de las enfermeras: estilo de vida y salud de las mujeres. Nat. Rev.Cáncer 5, 388–396 (2005).

Psaty, B.M. et al. Consorcio Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE): diseño de metanálisis prospectivos de estudios de asociación de todo el genoma de 5 cohortes. Circ. Cardiovasc. Gineta. 2, 73–80 (2009).

Yang, J., Lee, S.H., Goddard, M.E. y Visscher, P.M. GCTA: una herramienta para el análisis de rasgos complejos de todo el genoma. Soy. J. Hum. Gineta. 88, 76–82 (2011).

Visscher, P.M., Yang, J. & amp Goddard, M.E. Un comentario sobre 'los SNP comunes explican una gran proporción de la heredabilidad para la altura humana' por Yang et al. (2010). Twin Res. Tararear. Gineta. 13, 517–524 (2010).

Willer, C.J. et al. Seis nuevos loci asociados con el índice de masa corporal destacan una influencia neuronal en la regulación del peso corporal. Nat. Gineta. 41, 25–34 (2009).

Thorleifsson, G. et al. La asociación de todo el genoma produce nuevas variantes de secuencia en siete loci que se asocian con medidas de obesidad. Nat. Gineta. 41, 18–24 (2009).

Frayling, T.M. et al. Una variante común en el FTO El gen está asociado con el índice de masa corporal y predispone a la obesidad infantil y adulta. Ciencias 316, 889–894 (2007).

Speliotes, E.K. et al. Los análisis de asociación de 249 796 individuos revelan 18 nuevos loci asociados con el índice de masa corporal. Nat. Gineta. 42, 937–948 (2010).

Smith, N.L. et al. Nuevas asociaciones de múltiples loci genéticos con niveles plasmáticos de factor VII, factor VIII y factor von Willebrand: el consorcio CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology). Circulación 121, 1382–1392 (2010).

Shah, S.H. & amp Pitt, G.S. Genética de la repolarización cardíaca. Nat. Gineta. 41, 388–389 (2009).

Preston, A.E. & amp Barr, A. La concentración plasmática de factor viii en la población normal. II. Los efectos de la edad, el sexo y el grupo sanguíneo. Br. J. Haematol. 10, 238–245 (1964).

O'Donnell, J., Boulton, F.E., Manning, R.A. & amp Laffan, M.A. La cantidad de antígeno H expresado en el factor von Willebrand circulante se modifica por el genotipo del grupo sanguíneo ABO y es un determinante principal de los niveles plasmáticos de antígeno del factor von Willebrand. Arterioscler. Trombo. Vasc. Biol. 22, 335–341 (2002).

Liu, J.Z. et al. Una prueba versátil basada en genes para estudios de asociación de todo el genoma. Soy. J. Hum. Gineta. 87, 139–145 (2010).

Price, A.L. et al. El análisis de componentes principales corrige la estratificación en estudios de asociación de todo el genoma. Nat. Gineta. 38, 904–909 (2006).

Price, A.L., Zaitlen, N.A., Reich, D. & amp Patterson, N. Nuevos enfoques para la estratificación de poblaciones en estudios de asociación de todo el genoma. Nat. Rev. Genet. 11, 459–463 (2010).

Bulmer, M.G. La teoría matemática de la genética cuantitativa (Oxford University Press, Nueva York, Nueva York, EE. UU., 1985).

Lango Allen, H. et al. Cientos de variantes agrupadas en loci genómicos y vías biológicas afectan la estatura humana. Naturaleza 467, 832–838 (2010).

Purcell, S.M. et al. La variación poligénica común contribuye al riesgo de esquizofrenia y trastorno bipolar. Naturaleza 460, 748–752 (2009).

Magnusson, P.K. & amp Rasmussen, F. Semejanza familiar del índice de masa corporal y el riesgo familiar de índice de masa corporal alto y bajo. Un estudio de hombres jóvenes en Suecia. En t. J. Obes. Relat. Metab. Desorden. 26, 1225–1231 (2002).

Schousboe, K. et al. Diferencias sexuales en la heredabilidad del IMC: un estudio comparativo de resultados de estudios de gemelos en ocho países. Twin Res. 6, 409–421 (2003).

Eyre-Walker, A. Arquitectura genética de un rasgo complejo y sus implicaciones para la aptitud y los estudios de asociación de todo el genoma. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 107, 1752–1756 (2010).

El Consorcio del Proyecto 1000 Genomas. Un mapa de la variación del genoma humano a partir de la secuenciación a escala poblacional. Naturaleza 467, 1061–1073 (2010).

Dickson, S.P., Wang, K., Krantz, I., Hakonarson, H. y Goldstein, D.B. Las variantes raras crean asociaciones sintéticas de todo el genoma. PLoS Biol. 8, e1000294 (2010).

McClellan, J. y King, M.-C. Heterogeneidad genética en enfermedades humanas. Celda 141, 210–217 (2010).

Teslovich, T.M. et al. Relevancia biológica, clínica y poblacional de 95 loci para lípidos en sangre. Naturaleza 466, 707–713 (2010).

Visscher, P.M., Hill, W.G. y Wray, N.R. Heredabilidad en la era de la genómica: conceptos y conceptos erróneos. Nat. Rev. Genet. 9, 255–266 (2008).

Orstavik, K.H. et al. Factor VIII y factor IX en una población de gemelos. Evidencia de un efecto importante del locus ABO en el nivel de factor VIII. Soy. J. Hum. Gineta. 37, 89–101 (1985).

de Lange, M., Snieder, H., Ariens, R.A., Spector, T.D. & amp Grant, P.J. La genética de la hemostasia: un estudio de gemelos. Lanceta 357, 101–105 (2001).

Dalageorgou, C. et al. Heredabilidad del intervalo QT: ¿cuánto se explica por los genes de la frecuencia cardíaca en reposo? J. Cardiovasc. Electrofisiol. 19, 386–391 (2008).

Russell, M.W., Law, I., Sholinsky, P. & amp Fabsitz, R.R. Heredabilidad de las mediciones de ECG en gemelos varones adultos. J. Electrocardiol. 30 Supl, 64-68 (1998).

Qi, L. et al. Las variantes genéticas en 2q24 están asociadas con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. Tararear. Mol. Gineta. 19, 2706–2715 (2010).

Cornelis, M.C. et al. El consorcio de estudios de asociación de genes y medio ambiente (GENEVA): maximización del conocimiento obtenido de GWAS mediante la colaboración entre estudios de múltiples condiciones. Gineta. Epidemiol. 34, 364–372 (2010).

Laurie, C.C. et al. Control de calidad y garantía de calidad en datos genotípicos para estudios de asociación de todo el genoma. Gineta. Epidemiol. 34, 591–602 (2010).

Purcell, S. et al. PLINK: un conjunto de herramientas para la asociación de genoma completo y análisis de vinculación basados ​​en la población. Soy. J. Hum. Gineta. 81, 559–575 (2007).

Kent, J.W. Jr. Dyer, T.D. & amp Blangero, J. Estimación del efecto genético aditivo del cromosoma X. Gineta. Epidemiol. 29, 377–388 (2005).

Zhang, Z. y col. Enfoque de modelo lineal mixto adaptado para estudios de asociación de todo el genoma. Nat. Gineta. 42, 355–360 (2010).

Kang, H.M. et al. Modelo de componente de varianza para tener en cuenta la estructura de la muestra en estudios de asociación de todo el genoma. Nat. Gineta. 42, 348–354 (2010).


REFERENCIAS

Simpson JL: Programación genética en el desarrollo ovárico y la ovogénesis. En Lobo RA, Kelsey JMR (eds): Biología y patobiología de la menopausia. págs. 77, 94. Londres, Academic Press, 2000.

Simpson JL, Rajkovic A: diferenciación ovárica e insuficiencia gonadal. Am J Med Genet 89: 186, 1999

Simpson JL, Elias S: Genética en obstetricia y ginecología. 3ª ed. Filadelfia, W.B. Saunders, 2002, pág. 270.

Simpson, J.L .: Trastornos de la diferenciación sexual anormal. (En) Ginecología clínica pediátrica y adolescente (J.S. Sanfilippo, E. Lara-Torre, K. Edmonds, C. Templeman, eds). Informa Healthcare, Nueva York, NY, 2009.

Simpson, JL: Determinación del sexo en mamíferos, (In) Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd. publicado en línea, marzo de 2008. doi: 10.1005 / 9780470015902. a0001886.pub2

Simpson, JL. Trastornos de las gónadas, el tracto genital y los genitales (In) Principles and Practice of Medical Genetics, 6th ed. (Rimoin DL, Connor Jm, Pyertiz RE, Korf BR eds.), Nueva York, Churchill-Livingstone, 2012, en prensa

Simpson JL. Genética de la fertilidad femenina: trastornos del cromosoma X. (In) Methods of Molecular Biology- Human Fertility (Wasserman P, Rosenwaks Z, eds.). Humana Press, Nueva York. En prensa.

Patsavoudi E, Magre S, Castanier M et al: disociación entre la morfogénesis testicular y la diferenciación funcional de las células de Leydig. J Endocrinol. 1985 Mayo 105 (2): 235-8.

Magre S, Jost A: disociación entre organogénesis testicular y citodiferenciación endocrina de células de Sertoli. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984 Dec81 (24): 7831-4.

Behringer RR, Cate RL, Froelick GJ et al: Desarrollo sexual anormal en ratones transgénicos que expresan crónicamente una sustancia inhibidora de mulleriana. Naturaleza. 1990 Mayo 10345 (6271): 167-70.

Jost A (1953) Problemas de endocrinología fetal. Las hormonas gonadal e hipofisaria. Prog Horm Res reciente 8: 379-418.

Jost A: Problemas de endocrinología fetal: las glándulas suprarrenales. Prog Horm Res reciente. 196622: 541-74.

Abir R, Fisch B, Nitke S, et al: Estudio morfológico de folículos humanos tempranos total y parcialmente aislados. Fertil Steril 75: 141, 2001

Schlessinger D, García-Ortiz JE, Forabosco A et al: Determinación y estabilidad del sexo gonadal. J Androl. 31 de enero-febrero de 2010 (1): 16-25. Epub 2009 29 de octubre.

Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K et al: reprogramación sexual somática de ovarios adultos a testículos mediante ablación FOXL2. Celda. 2009 diciembre 11139 (6): 1130-42.

Simpson JL: disgenesia gonadal y anomalías de los cromosomas sexuales humanos: estado actual de las correlaciones fenotípicas-cariotípicas. Defectos de nacimiento Orig Artic Ser 11 (4): 23, 1975

Mathur A, Stekol L, Schatz D, et al: El origen parental del cromosoma X único en el síndrome de Turner: falta de correlación con la edad parental o el fenotipo clínico. Am J Hum Genet 48: 682, 1991.

Cockwell A, MacKenzie M, Youings S, et al: Un estudio citogenético y molecular de una serie de fetos de 45, X y sus padres. J Med Genet 28: 152, 1991

Willard HF: Los cromosomas sexuales y la inactivación del cromosoma X. En Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. pp 1191, 1211 Vol 8: Nueva York, McGraw-Hill, 2001

Hovatta O: embarazos en mujeres con síndrome de Turner & # x2019s. Ann Med 31: 106, 1999

Magee AC, Nevin NC, Armstrong MJ, et al: Síndrome de Ullrich-Turner: siete embarazos en una mujer aparente de 45 años X. Am J Med Genet 75: 1, 1998

Verifique JH, Nowroozi K, Chase JS, et al: Inducción de la ovulación y embarazos en 100 mujeres consecutivas con amenorrea hipergonadotrópica. Fertil Steril 53: 811, 1990

Foudila T, Soderstrom-Anttila V, Hovatta O: síndrome de Turner & # x2019s y embarazos después de la donación de ovocitos. Hum Reprod 14: 532, 1999

Khastgir G, Abdalla H, Thomas A, et al: Donación de ovocitos en el síndrome de Turner & # x2019s: un análisis de los factores que afectan el resultado. Hum Reprod 12: 279, 1997

Tarani L, Lampariello S, Raguso G, et al: Embarazo en pacientes con síndrome de Turner & # x2019s: Seis nuevos casos y revisión de la literatura. Gynecol Endocrinol 12:83, 1998

Dewhurst J: Fertilidad en pacientes 47, XXX y 45, X. J Med Genet 15: 132, 1978

Simpson JL: embarazos en mujeres con anomalías cromosómicas. En In Schulman JD, Simpson JL (eds): Enfermedades genéticas en el embarazo. pp 439, 471 Nueva York, Academic Press, 1981

Brook CG, Murset G, Zachmann M, et al: Crecimiento en niños con síndrome de 45, XO Turner & # x2019s. Arch Dis Child 49: 789, 1974

Ranke MB, Pfluger H, Rosendahl W, et al: síndrome de Turner: crecimiento espontáneo en 150 casos y revisión de la literatura. Eur J Pediatr 141: 81, 1983

Tanner JM, Goldstein H, Whitehouse RH: Estándares para la altura de los niños y # x2019s a las edades de 2 y # x20139 años teniendo en cuenta la altura de los padres. Arch Dis Child 45: 755, 1970

Brook CG, Gasser T, Werder EA, et al: correlaciones de altura entre padres e hijos maduros en sujetos normales y en sujetos con Turner & # x2019s y Klinefelter & # x2019s y otros síndromes. Ann Hum Biol 4:17, 1977

Ranke MB, Blum WF, Haug F, et al: Hormona del crecimiento, niveles de somatomedina y regulación del crecimiento en el síndrome de Turner & # x2019s. Acta Endocrinol 116: 305, 1987.

Rosenfeld RG, Grumbach MM: Síndrome de Turner. Nueva York, Marcel Dekker, 1990

Rosenfeld RG, Frane J, Attie KM, et al: Resultados de seis años de un ensayo prospectivo aleatorizado de hormona de crecimiento humana y oxandrolona en el síndrome de Turner. J Pediatr 121: 49, 1992

Rosenfeld RG, Attie KM, Frane J, et al: Terapia con hormona del crecimiento del síndrome de Turner & # x2019s: efecto beneficioso sobre la estatura adulta. J Pediatr 132: 319, 1998

Grumbach MM, Conte FA: Trastornos de la diferenciación sexual. En Wilson JD, Foster DW, Kronenberg H (eds): Williams Textbook of Endocrinology. págs. 1303, vol. 9: Filadelfia, WB Saunders, 1998

Saenger P: síndrome de Turner & # x2019s. N Engl J Med 335: 1749, 1996

Filippson R, Lindsten J, Almqvist S: tiempo de erupción de los dientes permanentes, medición cefalométrica y dental y actividad del factor de sulfatación en 45 pacientes con síndrome de Turner & # x2019s con diferentes tipos de aberración del cromosoma X. Acta Endocrinol 48:91, 1965

Lindsten J, Fraccaro M: síndrome de Turner & # x2019s. En Rashad MN, Mortion WRM (eds): Genital Anomalies ,. págs. 396, Springfield, Charles C. Thomas Publishers, 1969

Ross JL, Roeltgen D, Kushner H, et al: El fenotipo neurocognitivo asociado al síndrome de Turner se asigna a Xp distal. Am J Hum Genet 67: 672, 2000

McCauley E, Sybert VP, Ehrhardt AA: Ajuste psicosocial de mujeres adultas con síndrome de Turner. Clin Genet 29: 284, 1986.

McCauley E, Kay T, Ito J, et al: El síndrome de Turner: déficits cognitivos, discriminación afectiva y problemas de conducta. Child Dev 58: 464, 1987

Skuse DH, James RS, Bishop DV, et al: Evidencia del síndrome de Turner & # x2019s de un locus ligado al X impreso que afecta la función cognitiva. Naturaleza 387: 705, 1997

Zinn AR, Tonk VS, Chen Z, et al: Evidencia de un locus o loci del síndrome de Turner en Xp11.2-p22.1 Am J Hum Genet 63: 1757, 1998

Zinn AR, Ross JL: Análisis molecular de genes en Xp que controlan el síndrome de Turner y la insuficiencia ovárica prematura (POF). Semin Reprod Med 19: 141, 2001

Boucher CA, Sargent CA, Ogata T, et al: Análisis de punto de corte de pacientes de Turner con deleciones parciales de Xp: implicaciones para la ubicación del gen del linfedema. J Med Genet 38: 591, 2001.

Bione S, Toniolo D: genes del cromosoma X e insuficiencia ovárica prematura. Semin Reprod Med 18:51, 2000

Ford CE: Mosaicos y quimeras. Br Med Bull 25: 104, 1969

Tharapel AT, Anderson KP, Simpson JL, et al: Deleción (X) (q26.1 & # x2192q28) en un probando y su madre: Caracterización molecular y deducciones fenotípicas-cariotípicas Am J Hum Genet 52: 463, 1993

Davison RM, Fox M, Conway GS: mapeo del locus POF1 e identificación de genes putativos de insuficiencia ovárica prematura. Mol Hum Reprod 6: 314, 2000

Simpson JL: Genética de la infertilidad femenina. En Filicori M, Flamigni C (eds): Actas de la conferencia, Tratamiento de la infertilidad: las nuevas fronteras. pp 37, 52 Boca Raton, FL, Medios de comunicación para la educación, 1998

Ogata T, Matsuo N: síndrome de Turner y aberraciones cromosómicas sexuales femeninas: deducción de los principales factores implicados en el desarrollo de las características clínicas. Hum Genet 95: 607, 1995

Wandstrat AE, Conroy JM, Zurcher VL, et al: Análisis molecular y citogenético de deleciones familiares de Xp. Am J Med Genet 94: 163, 2000

Thomas NS, Huson SM: fenotipo atípico en una hembra con una gran deleción de Xp. Am J Med Genet 104: 81, 2001

Thomas NS, Sharp AJ, Browne CE, et al: Deleciones de Xp asociadas con el autismo en tres mujeres. Hum Genet 104: 43, 1999

Wilson MG, Modebe O, Towner JW, et al: El síndrome de Ullrich-Turner asociado con la deleción intersticial de Xp11.4 conduce a p22.31 Am J Med Genet 14: 567, 1983

Herva R, Kaluzewski B, de la Chapelle A: del (Xp) intersticial heredado con consecuencias clínicas mínimas: con una nota sobre la ubicación de los genes que controlan las características fenotípicas. Am J Med Genet 3:43, 1979

Fraccaro M, Maraschio P, Pasquali F, et al: Las mujeres heterocigotas por deficiencia de la región (p21 conduce a pter) del cromosoma X son fértiles. Hum Genet 39: 283, 1977

James RS, Dalton P, Gustashaw K, et al: Caracterización molecular de isocromosomas de Xq. Ann Hum Genet 61: 485, 1997.

Massa G, Vanderschueren-Lodeweyckx M, Fryns JP: Deleción del brazo corto del cromosoma X: una forma hereditaria del síndrome de Turner. Eur J Pediatr 151: 893, 1992

Knauff EA, Blauw HM, Pearson PL et al: Copiar variantes de número en el cromosoma X en mujeres con insuficiencia ovárica primaria. Fertil Steril. 2011 Abril 95 (5): 1584-8.e1. Epub 2011 12 de febrero.

Quilter CR, Karcanias AC, Bagga MR et al: Análisis de la variación del número de copias de la secuencia de ADN genómico del cromosoma X asociada con insuficiencia ovárica prematura (POF). Hum Reprod. 25 de agosto de 2010 (8): 2139-50. Epub 2010 22 de junio.

Dudding TE, Lawrence O, Winship I et al: Hibridación genómica comparativa de matriz para la detección de variaciones submicroscópicas en el número de copias del cromosoma X en mujeres con insuficiencia ovárica prematura. Hum Reprod. 2010 Dec25 (12): 3159-60 respuesta del autor 3160-1. Epub 2010 16 de octubre.

Aboura A, Dupas C, Tachdjian G et al: El análisis de perfil de hibridación genómica comparativo de matriz revela variaciones en el número de copias del ácido desoxirribonucleico asociadas con insuficiencia ovárica prematura. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Nov94 (11): 4540-6. Epub 2009 16 de octubre.

Kok HS, van Asselt KM, van der Schouw YT et al: estudios genéticos para identificar genes subyacentes a la edad menopáusica. Actualización de Hum Reprod. 2005 septiembre-octubre 11 (5): 483-93. Publicación electrónica del 15 de julio de 2005.

Ochalski ME, Engle N, Wakim A et al: reordenamiento del cromosoma complejo X delineado por una matriz de genomehibridación comparativa en una mujer con insuficiencia ovárica prematura. Fertil Steril. 2011 junio de 1995 (7): 2433.e9-15. Epub 2011 29 de abril.

Simpson JL, Elias S. Genética en obstetricia y ginecología, 3ª ed. Filadelfia: WB Saunders, 2003

Simpson JL. Trastornos de las gónadas, el tracto genital y los genitales. En: Principios y práctica de la genética médica, 5ª ed. Nueva York: Churchill-Livingstone, 2007: 2005-92.

Jones MH, Furlong RA, Burkin H et al: Las facetas grasas del gen del desarrollo de Drosophila tienen un homólogo humano en Xp11.4 Hum Mol Genet. 5 de noviembre de 1996 (11): 1695-701.

Luoh SW, Bain PA, Polakiewicz RD et al: La mutación Zfx da como resultado un tamaño animal pequeño y un número reducido de células germinales en ratones machos y hembras. Desarrollo. 1997 Junio ​​124 (11): 2275-84.

Dube JL, Wang P, Elvin J et al: El gen de la proteína 15 morfogenética ósea está ligado al cromosoma X y se expresa en ovocitos. Mol Endocrinol. 12 de diciembre de 1998 (12): 1809-17.

Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L: Insuficiencia ovárica hipergonadotrópica asociada con una mutación hereditaria del gen humano Am J Hum. 75 de julio de 2004 (1): 106-11. Epub 2004 10 de mayo.

Kovanci E, Heard MJ, McKenzie LJ y col. La mutación en el gen BMP15 se asocia con insuficiencia ovárica prematura. J Soc Gynecol Investig 2005 12: 236A

Laissue P, Christin-Maitre S, Touraine P et al: mutaciones y variantes de secuencia en GDF9 y BMP15 en pacientes con insuficiencia ovárica prematura. Eur J Endocrinol. 2006 mayo154 (5): 739-44.

Dixit H, Rao LK, Padmalatha VV et al: Las mutaciones sin sentido en el gen BMP15 están asociadas con insuficiencia ovárica. Hum Genet. 2006 May119 (4): 408-15. Publicación electrónica 1 de marzo de 2006.

Ellison JW, Wardak Z, Young MF et al: PHOG, un gen candidato para la participación en la estatura baja del síndrome de Turner. Hum Mol Genet. 6 de agosto de 1997 (8): 1341-7.

Rao E, Weiss B, Fukami M et al: Las deleciones pseudoautosómicas que abarcan un nuevo gen homeobox provocan un retraso en el crecimiento en la estatura baja idiopática y el síndrome de Turner. Nat Genet. 16 de mayo de 1997 (1): 54-63.

Belin V, Cusin V, Viot G et al: mutaciones SHOX en discondrosteosis (síndrome de Leri-Weill). Nat Genet. 1998 19 de mayo (1): 67-9.

Shears DJ, Vassal HJ, Goodman FR et al: Mutación y deleción del gen pseudoautosomal SHOX causan discondrosteosis de Leri-Weill. Nat Genet. 1998 19 de mayo (1): 70-3.

Tachdjian G, Aboura A, Portnoi MF et al: Duplicación de Cryptic Xp que incluye el gen SHOX en una mujer con 46, X, del (X) (q21.31) e insuficiencia ovárica prematura. Hum Reprod. 2008 23 de enero (1): 222-6. Epub 2007 1 de noviembre.

Bione S, Sala C, Manzini C et al: Un homólogo humano del gen diáfano de Drosophila melanogaster se interrumpe en un paciente con insuficiencia ovárica prematura: evidencia de inoogénesis de función conservada e implicaciones para la esterilidad humana. Soy J Hum Genet. 1998 Mar62 (3): 533-41.

Mumm S, Herrera L, Waeltz PW et al: X / translocaciones autosómicas en la región crítica Xq asociadas con insuficiencia ovárica prematura se encuentran dentro y fuera de los genes. Genómica. 2001 agosto 76 (1-3): 30-6.

Prueitt RL, Chen H, Barnes RI et al: La mayoría de las translocaciones de xautosomas asociadas con insuficiencia ovárica prematura no utilizan Cytogenet Genome Res. 200297 (1-2): 32-8.

Lacombe A, Lee H, Zahed L et al: La interrupción de la unión de POF1B a los filamentos de actina no musculares se asocia con insuficiencia ovárica prematura. Soy J Hum Genet. 2006, 79 de julio (1): 113-9. Epub 2006 26 de mayo.

Bione S, Rizzolio F, Sala C et al: análisis de mutaciones de dos genes candidatos para insuficiencia ovárica prematura, DACH2 y POF1B. Hum Reprod. 19 de diciembre de 2004 (12): 2759-66. Publicación electrónica del 30 de septiembre de 2004.

Bione S, Toniolo D: genes del cromosoma X e insuficiencia ovárica prematura. Semin Reprod Med. 200018 (1): 51-7.

Prueitt RL, Ross JL, Zinn AR: mapeo físico de nueve puntos de corte de translocación Xq e identificación de XPNPEP2 como un gen candidato para insuficiencia ovárica prematura. Gen de células citogenéticas 89:44, 2000

Mansouri MR, Schuster J, Badhai J et al: Alteraciones en la expresión, estructura y función del receptor de progesterona Hum Mol Genet. 117 (23) de diciembre de 2008: 3776-83. Epub 2008 9 de septiembre.

Katsuya T, Horiuchi M, Minami S et al: Organización genómica y polimorfismo del receptor de angiotensina II tipo 2 humano: no hay evidencia de su mutación genética en dos familias de síndrome de falla ovárica prematura humana. Mol Cell Endocrinol. 28 de marzo de 1997 (2): 221-8.

Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL et al: La premutación y reproducción de FMR1. Fertil Steril. 2007 Mar 87 (3): 456-65. Epub 2006 30 de octubre.

Schwartz CE, Dean J, Howard-Peebles PN et al: Complicaciones obstétricas y ginecológicas en portadores de X frágil: un estudio multicéntrico. Soy J Med Genet. 1994, julio de 1551 (4): 400-2.

Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D et al: La premutación de X frágil es un factor de riesgo significativo para la insuficiencia ovárica prematura: Am J Med Genet. 283 (4) de abril de 1999: 322-5.

Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP et al: Asociación del tamaño de repetición FMR1 con disfunción ovárica. Hum Reprod. 20 de febrero de 2005 (2): 402-12. Publicación electrónica del 17 de diciembre de 2004.

Foresta C, Ferlin A, Gianaroli L et al: Directrices para el uso apropiado de pruebas genéticas en parejas infértiles. Eur J Hum Genet. 2002 10 de mayo (5): 303-12.


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