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¿La electricidad causa daños a nivel celular?

¿La electricidad causa daños a nivel celular?


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Según tengo entendido, el mecanismo de muerte cuando un mamífero es electrocutado es que la corriente interrumpe el SAN / AVN en el corazón y hace que se fibrile o se detenga. Sin embargo, eso es a escala macro. ¿Qué daño, si lo hay, causa la electricidad a nivel celular? He notado una especie de musgo o liquen que crece en el tercer carril de las líneas del tren, así que soy consciente de que deben poder hacer frente a la corriente, ¿tienen adaptaciones para permitir esto o es simplemente que no lo son? conectado a la tierra?


Respecto al musgo o liquen en el tercer carril de las líneas de tren británicas: no pasa corriente por el musgo / liquen ya que no están completando un circuito. Simplemente están sentados en un conector. Si otro conector pasa por encima de ellos, completando el circuito a través de ellos, entonces una corriente podría pasar a través de ellos por un tiempo muy corto. Pero dudo que crezcan en la parte superior del riel (que es la parte de contacto en el sistema del Reino Unido), ya que los contactos de los trenes que se deslizan por él lo pulen constantemente.

Con respecto al daño celular: además de la fibrilación en animales y las quemaduras causadas por el calentamiento Joule, la electricidad causa daño celular.

A bajas frecuencias (<10 kHz), la electricidad interrumpe las membranas celulares y las hace mucho más permeables (en realidad, aprovechamos esto cuando usamos la electroporación para transformar bacterias). Todos los organismos dependen de las diferencias de potencial electroquímico a través de las membranas para su metabolismo (Berry, 2002). El efecto exacto depende del estado eléctrico previo de las células, por ejemplo, la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana, y de la relación entre el área de la superficie y el volumen de la celda (un mayor volumen en relación con el área de la superficie conduce a más interrupciones). En cualquier caso, la electroporación extrema puede hacer que los solutos entren o salgan de una celda y, en general, alteren el equilibrio de las concentraciones de solutos y provoquen que los orgánulos y otros cuerpos salgan de la celda. Cuando se detiene la estimulación eléctrica, el contenido se fija en un estado interrumpido. Luego, la célula tiene que gastar enormes cantidades de ATP utilizando canales iónicos y proteínas de transporte en un intento de restablecer los potenciales quimiosmóticos necesarios, y al hacerlo, agota todo el suministro de ATP y entra en parada bioquímica (no se produce metabolismo), que es cuando un la celda está muerta. Las células muertas se rompen porque no hay mantenimiento.

A frecuencias más altas (10-100 kHz), las proteínas se desnaturalizan permanentemente. Muchas proteínas llevan cargas que les dan una polaridad general. Cuando se colocan en un campo eléctrico, las proteínas se reorientan y sufrirán cambios conformacionales para lograr el momento dipolar óptimo en la dirección del campo. Los canales de iones y las bombas son particularmente sensibles a estas interrupciones (ya que sus cargas son cruciales para su función).

En lugar de proporcionar muchas referencias, hay una excelente revisión de la que extraje toda esta información y que debería leer para conocer más detalles físicos (Lee et al., 2000).

Referencias:

  • Berry, S. (2002) La base química de la bioenergética de membranas. Revista de evolución molecular. [En línea] 54 (5), 595-613. Disponible en: doi: 10.1007 / s00239-001-0056-3 [Consulta: 9 de febrero de 2012].
  • Lee, R.C., Zhang, D. y Hannig, J. (2000) Mecanismos de lesión biofísica en el trauma por descarga eléctrica. Revisión anual de Ingeniería Biomédica. [En línea] 2 (1), 477-509. Disponible en: doi: 10.1146 / annurev.bioeng.2.1.477 [Consulta: 9 de febrero de 2012].

Daño celular

Daño celular (también conocido como Daño celular) es una variedad de cambios de estrés que sufre una célula debido a cambios ambientales externos e internos. Entre otras causas, esto puede deberse a factores físicos, químicos, infecciosos, biológicos, nutricionales o inmunológicos. El daño celular puede ser reversible o irreversible. Dependiendo de la extensión de la lesión, la respuesta celular puede ser adaptativa y, cuando sea posible, se restablece la homeostasis. [1] La muerte celular ocurre cuando la gravedad de la lesión excede la capacidad de la célula para repararse a sí misma. [2] La muerte celular está relacionada tanto con la duración de la exposición a un estímulo dañino como con la gravedad del daño causado. [1] La muerte celular puede ocurrir por necrosis o apoptosis.


La mayoría de las bacterias son beneficiosas o inofensivas para los humanos; las que causan enfermedades son patógenos:

- Los síntomas de la enfermedad suelen ser causados ​​por productos de desecho de los patógenos.

- Una infección es cuando los efectos se notan en el cuerpo.

- La transmisión es cuando una infección se transmite a otra persona.

Enfermedades como la fiebre tifoidea y el cólera se transmiten a través del agua y pueden causar diarrea.

Para evitar la contaminación del agua, se llevan a cabo procesos de tratamiento de agua.

Infecciones transmitidas por alimentos que incluyen Salmonela se difunden de dos formas:

- Al no cocinar bien los alimentos (por ejemplo, huevos crudos: los huevos recién puestos pueden estar contaminados con heces de aves de corral)

- Contaminando la carne cocida al manipular primero la carne cruda, p. Ej. pollo

Las infecciones transmitidas por el aire se propagan cuando una persona infectada tose, estornuda, habla o respira, ya que los patógenos pasan al aire en pequeñas gotas de saliva, moco y agua.

Se dice que las infecciones que pueden transmitirse por contacto directo son contagiosas

Las picaduras de insectos pueden transmitir patógenos a través de la saliva del insecto.

Patogenicidad es la capacidad de una bacteria para causar una enfermedad.

- La forma en que la bacteria se adhiere y gana la entrada a las células huésped.

- Los tipos de toxinas producidas por la bacteria.

- La infectividad de la bacteria (el número necesario para causar una infección).

- La invasividad de la bacteria (su capacidad para propagarse dentro del huésped)

Después de la infección, un patógeno debe hacer tres cosas para producir una enfermedad:


Perturbación del sistema inmunológico por campos electromagnéticos: una causa potencialmente subyacente del daño celular y la reducción de la reparación de tejidos que podría conducir a enfermedades y deterioro.

En la presente revisión se resumen varios artículos que tratan de los efectos de los campos electromagnéticos (EMF) modernos creados por el hombre en el sistema inmunológico. Los campos electromagnéticos perturban la función inmunológica mediante la estimulación de diversas respuestas alérgicas e inflamatorias, así como los efectos sobre los procesos de reparación de tejidos. Tales alteraciones aumentan los riesgos de diversas enfermedades, incluido el cáncer. Estos y los efectos de los campos electromagnéticos en otros procesos biológicos (por ejemplo, daño del ADN, efectos neurológicos, etc.) se informa ahora ampliamente de que ocurren a niveles de exposición significativamente por debajo de la mayoría de los límites de seguridad nacionales e internacionales actuales. Obviamente, se necesitan estándares de exposición de base biológica para prevenir la interrupción de los procesos corporales normales y los posibles efectos adversos para la salud de la exposición crónica.

Con base en esta revisión, así como en las revisiones del reciente Informe Bioinitiative [http://www.bioinitiative.org/] [C.F. Blackman, M. Blank, M. Kundi, C. Sage, D.O. Carpenter, Z. Davanipour, D. Gee, L. Hardell, O. Johansson, H. Lai, K.H. Suave, A. Sage, E.L. Sobel, Z. Xu, G. Chen, The Bioinitiative Report — A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2007)], se debe concluir que los límites de seguridad pública existentes son inadecuados para proteger la salud pública, y que se justifican los nuevos límites de seguridad pública, así como los límites al despliegue adicional de tecnologías no probadas.


Contenido

La bioelectricidad del desarrollo es una subdisciplina de la biología, relacionada pero distinta de la neurofisiología y la bioelectromagnetica. La bioelectricidad del desarrollo se refiere a los flujos de iones endógenos, los gradientes de voltaje transmembrana y transepitelial y las corrientes y campos eléctricos producidos y sostenidos en células y tejidos vivos. [2] [3] Esta actividad eléctrica se utiliza a menudo durante la embriogénesis, la regeneración y el cáncer; es una capa del complejo campo de señales que inciden en todas las células. en vivo y regular sus interacciones durante la formación y el mantenimiento de patrones (Figura 1). Esto es distinto de la bioelectricidad neuronal (denominada clásicamente electrofisiología), que se refiere al aumento rápido y transitorio en células excitables bien reconocidas como neuronas y miocitos [4] y de la bioelectromagnética, que se refiere a los efectos de la radiación electromagnética aplicada y la electromagnética endógena. como la emisión de biofotones y la magnetita. [5] [6]

La discontinuidad interior / exterior en la superficie celular habilitada por una membrana de bicapa lipídica (condensador) es el núcleo de la bioelectricidad. La membrana plasmática fue una estructura indispensable para el origen y evolución de la vida misma. Proporcionó una compartimentación que permitió establecer un gradiente diferencial de voltaje / potencial (batería o fuente de voltaje) a través de la membrana, lo que probablemente permitió una bioenergética temprana y rudimentaria que alimentó los mecanismos celulares. [9] [10] Durante la evolución, la difusión inicialmente puramente pasiva de iones (portadores de carga), se vuelve gradualmente controlada por la adquisición de canales iónicos, bombas, intercambiadores y transportadores. Estos translocadores energéticamente libres (resistencias o conductores, transporte pasivo) o costosos (fuentes de corriente, transporte activo) establecen y ajustan gradientes de voltaje (potenciales en reposo) que son ubicuos y esenciales para la fisiología de la vida, que van desde la bioenergética, el movimiento, la detección, el transporte de nutrientes. , eliminación de toxinas y señalización en condiciones homeostáticas y de enfermedad / lesión. Cuando los estímulos o la barrera se rompen (cortocircuito) de la membrana, los iones alimentados por el gradiente de voltaje (fuerza electromotriz) se difunden o se filtran, respectivamente, a través del citoplasma y los fluidos intersticiales (conductores), generando corrientes eléctricas medibles (flujos netos de iones) y los campos. Algunos iones (como el calcio) y moléculas (como el peróxido de hidrógeno) modulan los translocadores dirigidos para producir una corriente o para mejorar, mitigar o incluso revertir una corriente inicial, siendo conmutadores. [11] [12]

Las señales bioeléctricas endógenas se producen en las células por la acción acumulativa de los canales iónicos, las bombas y los transportadores. En las células no excitables, el potencial de reposo a través de la membrana plasmática (Vmem) de las células individuales se propaga a través de distancias a través de sinapsis eléctricas conocidas como uniones gap (conductores), que permiten que las células compartan su potencial de reposo con las vecinas. Las células alineadas y apiladas (como en los epitelios) generan potenciales transepiteliales (batería en serie) y campos eléctricos (Figuras 2 y 3), que también se propagan a través de los tejidos. [13] Las uniones estrechas (resistencias) mitigan eficientemente la difusión y fuga de iones paracelulares, evitando el cortocircuito de voltaje. Juntos, estos voltajes y campos eléctricos forman patrones ricos y dinámicos (Figura 5) dentro de los cuerpos vivos que delimitan las características anatómicas, actuando así como planos para la expresión génica y la morfogénesis en algunos casos. Más que correlaciones, estas distribuciones bioeléctricas son dinámicas, evolucionan con el tiempo y con el microambiente e incluso las condiciones lejanas para servir como influencias instructivas sobre el comportamiento celular y los patrones a gran escala durante la embriogénesis, la regeneración y la supresión del cáncer. [3] [14] [8] [15] [16] Los mecanismos de control bioeléctrico son un objetivo emergente importante para los avances en la medicina regenerativa, los defectos de nacimiento, el cáncer y la bioingeniería sintética. [17] [18]

Las raíces modernas de la bioelectricidad del desarrollo se remontan a todo el siglo XVIII. Varios trabajos seminales que estimulan las contracciones musculares utilizando frascos de Leyden culminaron con la publicación de estudios clásicos de Luigi Galvani en 1791 (De viribus electricitatis in motu musculari) y 1794. En estos, Galvani pensó haber descubierto la capacidad intrínseca de producir electricidad en los tejidos vivos o “ electricidad animal ”. Alessandro Volta demostró que los espasmos musculares de la pata de la rana se debían a un generador de electricidad estática y al contacto de metales diferentes. Galvani mostró, en un estudio de 1794, espasmos sin electricidad metálica al tocar el músculo de la pierna con un nervio ciático cortado desviado, mostrando definitivamente “electricidad animal”. [19] [20] [21] Sin saberlo, Galvani con este y otros experimentos relacionados descubrió la corriente de lesión (fuga de iones impulsada por la membrana / epitelio intacto) y el potencial de lesión (diferencia de potencial entre la membrana / epitelio lesionado e intacto). El potencial de lesión fue, de hecho, la fuente eléctrica detrás de la contracción de la pierna, como se dio cuenta en el siglo siguiente. [22] [23] El trabajo posterior finalmente extendió este campo más allá de los nervios y los músculos a todas las células, desde las bacterias hasta las células de mamíferos no excitables.

Sobre la base de estudios anteriores, se produjeron más destellos de bioelectricidad del desarrollo con el descubrimiento de corrientes y campos eléctricos relacionados con heridas en la década de 1840, cuando uno de los padres fundadores de la electrofisiología moderna, Emil du Bois-Reymond, informó actividades eléctricas de nivel macroscópico en ranas, peces y cuerpos humanos. Grabó corrientes eléctricas diminutas en tejidos y organismos vivos con un galvanómetro de última generación fabricado con bobinas de alambre de cobre aisladas. Desveló la electricidad que cambia rápidamente asociada con la contracción muscular y la excitación nerviosa: los potenciales de acción. [24] [25] [26] Al mismo tiempo, du Bois-Reymond también informó en detalle de menos fluctuaciones de electricidad en las heridas (corriente y potencial de lesiones) que se hizo a sí mismo. [27] [28]

El trabajo de bioelectricidad comenzó en serio a principios del siglo XX. [30] [31] [32] [33] [34] [35] Desde entonces, varias oleadas de investigación produjeron importantes datos funcionales que muestran el papel que juega la bioelectricidad en el control del crecimiento y la forma. En las décadas de 1920 y 1930, E. J. Lund [36] y H. S. Burr [37] fueron algunos de los autores más prolíficos en este campo. [29] Lund midió corrientes en una gran cantidad de sistemas de modelos vivos, correlacionándolos con cambios en los patrones. En contraste, Burr usó un voltímetro para medir gradientes de voltaje, examinando tejidos y tumores embrionarios en desarrollo, en una variedad de animales y plantas. Se demostró que los campos eléctricos aplicados alteraron la regeneración de planaria por Marsh y Beams en las décadas de 1940 y 1950, [38] [39] induciendo la formación de cabezas o colas en los sitios de corte, invirtiendo la polaridad corporal primaria. La introducción y desarrollo de la sonda vibratoria, el primer dispositivo para la caracterización cuantitativa no invasiva de las corrientes de iones minúsculos extracelulares, por Lionel Jaffe y Richard Nuccittelli, [40] revitalizó el campo en la década de 1970. Fueron seguidos por investigadores como Joseph Vanable, Richard Borgens, Ken Robinson y Colin McCaig, entre muchos otros, quienes mostraron roles de la señalización bioeléctrica endógena en el desarrollo y regeneración de las extremidades, la embriogénesis, la polaridad de los órganos y la cicatrización de heridas. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [23] [47] C.D. Cone estudió el papel del potencial en reposo en la regulación de la diferenciación y proliferación celular [48] [49] y el trabajo posterior [50] ha identificado regiones específicas del espectro del potencial en reposo que corresponden a distintos estados celulares como quiescente, madre, cáncer y terminal. diferenciados (Figura 5).

Aunque este cuerpo de trabajo generó una cantidad significativa de datos fisiológicos de alta calidad, este enfoque biofísico a gran escala ha estado históricamente a la sombra del centro de atención de los gradientes bioquímicos y las redes genéticas en la educación, la financiación y la popularidad general de la biología entre los biólogos. Un factor clave que contribuyó a que este campo se quedara atrás de la genética molecular y la bioquímica es que la bioelectricidad es inherentemente un fenómeno vivo: no se puede estudiar en muestras fijas. Trabajar con bioelectricidad es más complejo que los enfoques tradicionales de la biología del desarrollo, tanto metodológica como conceptualmente, ya que generalmente requiere un enfoque altamente interdisciplinario. [15]

Las técnicas estándar de oro para extraer cuantitativamente dimensiones eléctricas de especímenes vivos, que van desde niveles de células a organismos, son el microelectrodo de vidrio (o micropipeta), la sonda de voltaje vibrante (o autorreferencial) y el microelectrodo vibratorio selectivo de iones. El primero es intrínsecamente invasivo y los dos últimos no son invasivos, pero todos son sensores ultrasensibles [51] y de respuesta rápida que se utilizan ampliamente en una plétora de condiciones fisiológicas en modelos biológicos generalizados. [52] [53] [11] [54] [23]

El microelectrodo de vidrio se desarrolló en la década de 1940 para estudiar el potencial de acción de las células excitables, derivado del trabajo seminal de Hodgkin y Huxley en el calamar axón gigante. [55] [56] Es simplemente un puente de sal líquida que conecta la muestra biológica con el electrodo, protegiendo los tejidos de las toxinas lixiviables y las reacciones redox del electrodo desnudo. Debido a su baja impedancia, bajo potencial de unión y polarización débil, los electrodos de plata son transductores estándar de la corriente iónica en eléctrica que ocurre a través de una reacción redox reversible en la superficie del electrodo. [57]

La sonda vibratoria se introdujo en estudios biológicos en la década de 1970. [58] [59] [40] La sonda sensible al voltaje está galvanizada con platino para formar una bola capacitiva de punta negra con una gran superficie. Cuando vibra en un gradiente de voltaje de CC natural o artificial, la bola capacitiva oscila en una salida de CA sinusoidal. La amplitud de la onda es proporcional a la diferencia de potencial de medición en la frecuencia de la vibración, filtrada de manera eficiente por un amplificador de bloqueo que aumenta la sensibilidad de la sonda. [40] [60] [61]

El microelectrodo vibratorio selectivo de iones se utilizó por primera vez en 1990 para medir los flujos de calcio en varias células y tejidos. [62] El microelectrodo selectivo de iones es una adaptación del microelectrodo de vidrio, donde un intercambiador de iones líquido específico de iones (ionóforo) se llena en la punta de un microelectrodo previamente silanizado (para evitar fugas). Además, el microelectrodo vibra a bajas frecuencias para operar en el modo de autorreferencia precisa. Solo el ión específico penetra en el ionóforo, por lo tanto, la lectura de voltaje es proporcional a la concentración de iones en la condición de medición. Luego, el flujo se calcula usando la primera ley de Fick. [60] [63]

Las técnicas emergentes basadas en la óptica, [64] por ejemplo, el optrodo (u optodo) de pH, que puede integrarse en un sistema de autorreferencia, pueden convertirse en una técnica alternativa o adicional en los laboratorios de bioelectricidad. El optrode no requiere referencia y es insensible al electromagnetismo [65], lo que simplifica la configuración del sistema y lo convierte en una opción adecuada para grabaciones en las que se aplica simultáneamente estimulación eléctrica.

Gran parte del trabajo para estudiar funcionalmente la señalización bioeléctrica ha hecho uso de corrientes y campos eléctricos aplicados (exógenos) a través de aparatos de suministro de voltaje de CC y CA integrados con puentes de sal de agarosa. [66] Estos dispositivos pueden generar innumerables combinaciones de magnitud y dirección de voltaje, pulsos y frecuencias. Actualmente, la aplicación de campos eléctricos mediada por laboratorio en un chip está ganando terreno en el campo con la posibilidad de permitir ensayos de cribado de alto rendimiento de las grandes salidas combinatorias. [67]

El notable progreso de la biología molecular durante las últimas seis décadas ha producido poderosas herramientas que facilitan la disección de señales bioquímicas y genéticas, sin embargo, tienden a no ser adecuadas para estudios bioeléctricos in vivo. El trabajo anterior se basó en gran medida en la corriente aplicada directamente por electrodos, revitalizada por importantes avances recientes en la ciencia de los materiales [69] [70] [71] [72] [73] [74] y mediciones de corriente extracelular, facilitadas por sofisticados sistemas de electrodos de autorreferencia . [75] [76] Si bien las aplicaciones de electrodos para manipular procesos corporales controlados de forma neutral han atraído recientemente mucha atención, [77] [78] el sistema nervioso es solo la punta del iceberg [ término de pavo real ] cuando se trata de las oportunidades para controlar los procesos somáticos, ya que la mayoría de los tipos de células son eléctricamente activas y responden a las señales iónicas de sí mismas y de sus vecinas (Figura 6).

En los últimos 15 años se han desarrollado una serie de nuevas técnicas moleculares [79] que han permitido investigar las vías bioeléctricas con un alto grado de resolución mecanicista y vincularlas a cascadas moleculares canónicas. Estos incluyen (1) pantallas farmacológicas para identificar canales endógenos y bombas responsables de eventos de patrones específicos [80] [81] [82] (2) tintes informadores fluorescentes sensibles al voltaje e indicadores de voltaje fluorescentes codificados genéticamente para la caracterización del estado bioeléctrico in vivo [83] [84] [85] [86] [87] (3) paneles de canales iónicos dominantes bien caracterizados que pueden expresarse incorrectamente en células de interés para alterar el estado bioeléctrico de la manera deseada [82] [88] [89] y (4) plataformas computacionales que están en línea [90] [91] para ayudar en la construcción de modelos predictivos de dinámica bioeléctrica en tejidos. [92] [93] [94]

En comparación con las técnicas basadas en electrodos, las sondas moleculares proporcionan una resolución espacial más amplia y un análisis dinámico facilitado a lo largo del tiempo. Aunque la calibración o la titulación pueden ser posibles, las sondas moleculares suelen ser semicuantitativas, mientras que los electrodos proporcionan valores bioeléctricos absolutos. Otra ventaja de la fluorescencia y otras sondas es su naturaleza menos invasiva y su multiplexación espacial, lo que permite la monitorización simultánea de grandes áreas de tejidos embrionarios o de otro tipo. en vivo durante los procesos de formación de patrones normales o patológicos. [95]

El trabajo en sistemas modelo como Xenopus laevis y el pez cebra ha revelado un papel de la señalización bioeléctrica en el desarrollo del corazón, [96] [97] cara, [98] [99] ojo, [88] cerebro, [100] [101] y otros órganos. Las pantallas han identificado roles para los canales iónicos en el control del tamaño de estructuras como la aleta del pez cebra, [102] mientras que los estudios enfocados en la ganancia de función han demostrado, por ejemplo, que las partes del cuerpo se pueden volver a especificar a nivel de órganos, por ejemplo, creando ojos completos. en el endodermo intestinal. [88] Al igual que en el cerebro, la bioeléctrica del desarrollo puede integrar información a una distancia significativa en el embrión, por ejemplo, como el control del tamaño del cerebro mediante los estados bioeléctricos del tejido ventral. [101] y el control de la tumorigénesis en el sitio de expresión del oncogén mediante el estado bioeléctrico de células remotas. [103] [104]

Los trastornos humanos, así como numerosos mutantes de ratón, muestran que la señalización bioeléctrica es importante para el desarrollo humano (Tablas 1 y 2). Esos efectos están relacionados de forma generalizada con las canalopatías, que son trastornos humanos que resultan de mutaciones que alteran los canales iónicos.

Varias canalopatías dan como resultado anomalías morfológicas o defectos de nacimiento congénitos además de síntomas que afectan a los músculos o las neuronas. Por ejemplo, las mutaciones que interrumpen un canal de potasio Kir2.1 que se rectifica hacia adentro causan el síndrome de Andersen-Tawil (ATS) de herencia dominante. Los pacientes con ETA experimentan parálisis periódica, arritmias cardíacas y múltiples anomalías morfológicas que pueden incluir paladar hendido o arqueado alto, labio superior hendido o delgado, surco nasolabial aplanado, micrognatia, oligodoncia dental, hipoplasia del esmalte, retraso en la erupción de la dentición, maloclusión, frente ancha, implantación ancha ojos, orejas de implantación baja, sindactilia, clinodactilia, braquidactilia y riñones displásicos. [105] [106] Las mutaciones que interrumpen otro canal de K + rectificador interno Girk2 codificado por KCNJ6 causan el síndrome de Keppen-Lubinsky que incluye microcefalia, un puente nasal estrecho, paladar arqueado alto y lipodistrofia generalizada severa (incapacidad para generar tejido adiposo). [107] KCNJ6 se encuentra en la región crítica del síndrome de Down, de modo que las duplicaciones que incluyen esta región conducen a anomalías craneofaciales y de las extremidades, y las duplicaciones que no incluyen esta región no producen síntomas morfológicos del síndrome de Down. [108] [109] [110] [111] Las mutaciones en KCNH1, un canal de potasio dependiente de voltaje, conducen al síndrome de Temple-Baraitser (también conocido como Zimmermann-Laband). Las características comunes del síndrome de Temple-Baraitser incluyen la ausencia o hipoplasia de las uñas y falanges de los dedos de las manos y los pies e inestabilidad articular. Los defectos craneofaciales asociados con mutaciones en KCNH1 incluyen paladar hendido o arqueado alto, hipertelorismo, orejas dismórficas, nariz dismórfica, hipertrofia gingival y número anormal de dientes. [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118]

Las mutaciones en CaV1.2, un canal de Ca2 + dependiente de voltaje, conducen al síndrome de Timothy que causa arritmia cardíaca grave (QT largo) junto con sindactilia y defectos craneofaciales similares al síndrome de Andersen-Tawil que incluyen paladar hendido o de arco alto, micrognatia, implantación baja oídos, sindactilia y braquidactilia. [119] [120] Si bien estas canalopatías son poco frecuentes, muestran que los canales iónicos funcionales son importantes para el desarrollo. Además, la exposición en el útero a medicamentos antiepilépticos que se dirigen a algunos canales iónicos también causa una mayor incidencia de defectos congénitos, como hendiduras orales. [121] [122] [123] [124] [125] Los efectos de la alteración tanto genética como exógena de los canales iónicos dan una idea de la importancia de la señalización bioeléctrica en el desarrollo.

Una de las funciones mejor comprendidas de los gradientes bioeléctricos es en los campos eléctricos endógenos a nivel de tejido utilizados durante la cicatrización de heridas. Es un desafío estudiar los campos eléctricos asociados a heridas, porque estos campos son débiles, menos fluctuantes y no tienen respuestas biológicas inmediatas en comparación con los pulsos nerviosos y la contracción muscular. El desarrollo de los microelectrodos vibratorios y de vidrio demostró que las heridas producían y, lo que es más importante, sostenían corrientes y campos eléctricos medibles. [40] [126] [59] [127] [128] [129] Estas técnicas permiten una caracterización adicional de los campos / corrientes eléctricos de la herida en la córnea y las heridas de la piel, que muestran características espaciales y temporales activas, lo que sugiere una regulación activa de estas fenómenos. Por ejemplo, las corrientes eléctricas de la herida son siempre las más fuertes en el borde de la herida, que aumentan gradualmente hasta alcanzar un pico aproximadamente 1 hora después de la lesión. [130] [131] [61] En las heridas de los animales diabéticos, los campos eléctricos de la herida están significativamente comprometidos. [132] Se espera que la comprensión de los mecanismos de generación y regulación de las corrientes / campos eléctricos de la herida revele nuevos enfoques para manipular el aspecto eléctrico para una mejor cicatrización de la herida.

¿Cómo se producen los campos eléctricos en una herida? Los epitelios bombean activamente y segregan iones de forma diferencial. En el epitelio de la córnea, por ejemplo, el Na + y el K + se transportan hacia el interior del líquido lagrimal al líquido extracelular, y el Cl− se transporta fuera del líquido extracelular al líquido lagrimal. Las células epiteliales están conectadas por uniones estrechas, formando la principal barrera resistiva eléctrica y, por lo tanto, estableciendo un gradiente eléctrico a través del epitelio: el potencial transepitelial (TEP). [133] [134] Al romper la barrera epitelial, como ocurre en cualquier herida, se crea un orificio que rompe la alta resistencia eléctrica establecida por las uniones estrechas en la lámina epitelial, provocando un cortocircuito local en el epitelio. Por lo tanto, la TEP cae a cero en la herida. Sin embargo, el transporte de iones normal continúa en las células epiteliales no heridas más allá del borde de la herida (típicamente a & lt1 mm de distancia), impulsando el flujo de carga positiva fuera de la herida y estableciendo un campo eléctrico (EF) de orientación lateral constante con el cátodo en la herida. La piel también genera un TEP, y cuando se hace una herida en la piel, surgen corrientes y campos eléctricos de la herida similares, hasta que la función de barrera epitelial se recupera para terminar el cortocircuito en la herida. Cuando los campos eléctricos de la herida se manipulan con agentes farmacológicos que estimulan o inhiben el transporte de iones, los campos eléctricos de la herida también aumentan o disminuyen, respectivamente. La cicatrización de heridas se puede acelerar o ralentizar en consecuencia en las heridas de la córnea. [130] [131] [135]

¿Cómo afectan los campos eléctricos a la cicatrización de heridas? Para curar las heridas, las células que rodean la herida deben migrar y crecer direccionalmente hacia la herida para cubrir el defecto y restaurar la barrera. Las células importantes para curar heridas responden notablemente bien a los campos eléctricos aplicados de la misma fuerza que se miden en las heridas. Toda la gama de tipos de células y sus respuestas después de una lesión se ven afectados por campos eléctricos fisiológicos. Entre ellos se incluyen la migración y división de células epiteliales, el brote y extensión de nervios y la migración de leucocitos y células endoteliales. [136] [137] [138] [139] El comportamiento celular mejor estudiado es la migración direccional de las células epiteliales en los campos eléctricos: la electrotaxis. Las células epiteliales migran direccionalmente al polo negativo (cátodo), que en una herida es la polaridad de campo de los campos eléctricos vectoriales endógenos en el epitelio, apuntando (de positivo a negativo) al centro de la herida. Las células epiteliales de la córnea, los queratinocitos de la piel y muchos otros tipos de células muestran una migración direccional con intensidades de campo eléctrico tan bajas como unos pocos mV mm − 1. [140] [141] [142] [143] Grandes láminas de células epiteliales monocapa y láminas de células epiteliales estratificadas multicapa también migran direccionalmente. [131] [144] Tal movimiento colectivo se parece mucho a lo que ocurre durante la cicatrización de heridas in vivo, donde las láminas de células se mueven colectivamente hacia el lecho de la herida para cubrir la herida y restaurar la función de barrera de la piel o la córnea.

La forma en que las células perciben esos diminutos campos eléctricos extracelulares sigue siendo en gran medida difícil de alcanzar. Investigaciones recientes han comenzado a identificar algunos elementos genéticos, de señalización y estructurales subyacentes a cómo las células perciben y responden a pequeños campos eléctricos fisiológicos. Estos incluyen canales iónicos, vías de señalización intracelular, balsas de lípidos de membrana y electroforesis de componentes de la membrana celular. [145] [146] [147] [148] [149] [150] [151]

A principios del siglo XX, Albert Mathews correlacionó de manera seminal la regeneración de un pólipo cnidario con la diferencia de potencial entre las superficies de los pólipos y los estolones, y afectó la regeneración mediante la imposición de contracorrientes. Amedeo Herlitzka, siguiendo los pasos de las corrientes eléctricas heridas de su mentor, du Bois-Raymond, teorizó sobre las corrientes eléctricas que juegan un papel temprano en la regeneración, quizás iniciando la proliferación celular. [152] Usando campos eléctricos que prevalecen sobre los endógenos, Marsh y Beams generaron asombrosamente planarias de dos cabezas e incluso invirtieron la polaridad del cuerpo primario por completo, con colas creciendo donde antes existía una cabeza. [153] Después de estos estudios de semillas, las variaciones de la idea de que la bioelectricidad podría detectar lesiones y desencadenar o al menos ser un actor importante en la regeneración se han impulsado a lo largo de las décadas hasta la actualidad. Una explicación potencial radica en los potenciales en reposo (principalmente Vmem y TEP), que pueden ser, al menos en parte, sensores inactivos (alarmas) listos para detectar y efectores (disparadores) listos para reaccionar ante daños locales. [126] [154] [155] [12]

Siguiendo el relativo éxito de la estimulación eléctrica en la regeneración de ancas de rana no permisiva utilizando una varilla bimetálica implantada a finales de la década de 1960, [156] el aspecto extracelular bioeléctrico de la regeneración de extremidades de anfibios se diseccionó extensamente en las siguientes décadas. Los datos fisiológicos descriptivos y funcionales definitivos fueron posibles gracias al desarrollo de la sonda vibratoria ultrasensible y a los dispositivos de aplicación mejorados. [40] [157] La ​​amputación conduce invariablemente a una corriente hacia afuera impulsada por la piel y un campo eléctrico lateral consecuente que coloca el cátodo en el sitio de la herida. Aunque inicialmente se produce una fuga de iones pura, eventualmente se produce un componente activo y el bloqueo de los translocadores de iones normalmente perjudica la regeneración. Usando corrientes y campos eléctricos biomiméticos exógenos, se logró la regeneración parcial, que típicamente incluía crecimiento de tejido y aumento de tejido neuronal. Por el contrario, excluir o revertir la corriente y los campos eléctricos endógenos perjudica la regeneración. [59] [158] [157] [159] Estos estudios sobre la regeneración de extremidades de anfibios y estudios relacionados en lampreas y mamíferos [160] combinados con los de curación de fracturas óseas [161] [162] y in vitro estudios, [131] condujeron a la regla general de que las células migratorias (como queratinocitos, leucocitos y células endoteliales) y las células que crecen (como los axones) que contribuyen a la regeneración se someten a electrotaxis hacia el cátodo (sitio original de la lesión). De manera congruente, un ánodo se asocia con la resorción o degeneración de tejido, como ocurre en la regeneración deteriorada y la resorción osteoclástica en el hueso. [161] [159] [163] A pesar de estos esfuerzos, la promesa de una regeneración epimórfica significativa en los mamíferos sigue siendo una frontera importante para los esfuerzos futuros, que incluye el uso de biorreactores portátiles para proporcionar un entorno en el que los estados bioeléctricos pro-regenerativos puedan ser impulsados ​​[164] [165] y esfuerzos continuos de estimulación eléctrica. [166]

Un trabajo molecular reciente ha identificado el flujo de protones y sodio como importantes para la regeneración de la cola en los renacuajos de Xenopus, [12] [167] [168] y ha demostrado que la regeneración de toda la cola (con la médula espinal, el músculo, etc.) podría desencadenarse en una gama de condiciones normalmente no regenerativas por métodos genéticos moleculares, [169] farmacológicos, [170] u optogenéticos [171]. En planaria, el trabajo sobre el mecanismo bioeléctrico ha revelado el control del comportamiento de las células madre, [172] control del tamaño durante la remodelación, [173] polaridad anteroposterior [174] y forma de la cabeza. [68] [175] La alteración de la señalización fisiológica mediada por la unión gap produce gusanos de 2 cabezas en Dugesia japonica notablemente, estos animales continúan regenerándose como 2 cabezas en rondas futuras de regeneración meses después de que el reactivo de bloqueo de la unión gap haya abandonado el tejido . [176] [177] [178] Esta alteración estable a largo plazo del diseño anatómico al que se regeneran los animales, sin edición genómica, es un ejemplo de herencia epigenética del patrón corporal, y también es la única "cepa" disponible de planaria especies que presentan un cambio anatómico heredado que es diferente del tipo salvaje. [179]

La defección de las células de la coordinación de actividad normalmente estrecha hacia una estructura anatómica da como resultado el cáncer, por lo que no es de extrañar que la bioelectricidad, un mecanismo clave para coordinar el crecimiento y el patrón celular, sea un objetivo a menudo implicado en el cáncer y la metástasis. [180] [181] De hecho, se sabe desde hace mucho tiempo que las uniones gap tienen un papel clave en la carcinogénesis y la progresión. [182] [183] ​​[184] Los canales pueden comportarse como oncogenes y, por lo tanto, son adecuados como nuevos objetivos farmacológicos. [3] [92] [182] [185] [186] [187] [188] [189] [190] [191] Un trabajo reciente en modelos de anfibios ha demostrado que la despolarización del potencial de reposo puede desencadenar un comportamiento metastásico en células normales, [192] [193] mientras que la hiperpolarización (inducida por la misexpresión del canal iónico, fármacos o luz) puede suprimir la tumorigénesis inducida por la expresión de oncogenes humanos. [194] La despolarización del potencial de reposo parece ser una firma bioeléctrica mediante la cual los sitios de tumores incipientes pueden detectarse de forma no invasiva. [195] El perfeccionamiento de la firma bioeléctrica del cáncer en contextos biomédicos, como modalidad de diagnóstico, es una de las posibles aplicaciones de este campo. [180] Curiosamente, la ambivalencia de la polaridad - la despolarización como marcador y la hiperpolarización como tratamiento - hacen conceptualmente posible derivar enfoques teragnósticos (combinación de terapias con diagnósticos), diseñados para detectar y tratar simultáneamente tumores tempranos, en este caso basados ​​en la normalización de la polarización de la membrana. [194]

Experimentos recientes que utilizan fármacos abridores / bloqueadores de canales iónicos, así como la misexpresión del canal iónico dominante, en una variedad de especies modelo, han demostrado que la bioelectricidad, específicamente, los gradientes de voltaje instruyen no solo el comportamiento de las células madre [196] [197] [198] [ 199] [200] [201] pero también patrones a gran escala. [29] [202] [203] Las señales de modelado a menudo están mediadas por gradientes espaciales de potenciales celulares en reposo, o Vmem, que pueden transducirse en cascadas de segundos mensajeros y cambios transcripcionales mediante un puñado de mecanismos conocidos (Figura 7). Estos potenciales se establecen mediante la función de los canales de iones y las bombas, y se moldean mediante conexiones de unión gap que establecen compartimentos de desarrollo (campos de células isopotenciales). [204] Debido a que tanto las uniones gap como los canales iónicos son en sí mismos sensibles al voltaje, los grupos de células implementan circuitos eléctricos con una gran capacidad de retroalimentación (Figura 8). Los resultados de la dinámica bioeléctrica del desarrollo en vivo representan decisiones de patrones a gran escala, como el número de cabezas en planaria, [178] la forma de la cara en el desarrollo de la rana, [98] y el tamaño de las colas en el pez cebra. [102] La modulación experimental de prepatrones bioeléctricos endógenos ha permitido convertir regiones del cuerpo (como el intestino) en un ojo completo [88] (Figura 9), induciendo la regeneración de apéndices como las colas de renacuajo en contextos no regenerativos, [171] [ 170] [169] y conversión de la forma y el contenido de la cabeza de los gusanos planos a patrones apropiados para otras especies de gusanos planos, a pesar de tener un genoma normal. [175] Un trabajo reciente ha demostrado el uso de entornos de modelado fisiológico para identificar intervenciones predictivas para apuntar a estados bioeléctricos para la reparación de defectos cerebrales embrionarios bajo una gama de teratologías inducidas genéticamente y farmacológicamente. [89] [100]

La vida es, en última instancia, una empresa electroquímica, la investigación en este campo avanza a lo largo de varias fronteras.Primero está el programa reductor de comprender cómo se producen las señales bioeléctricas, cómo los cambios de voltaje en la membrana celular pueden regular el comportamiento celular y cuáles son los objetivos genéticos y epigenéticos de las señales bioeléctricas. Ya se conocen algunos mecanismos que transducen el cambio bioeléctrico en alteraciones de la expresión génica, incluido el control bioeléctrico del movimiento de pequeñas moléculas de segundo mensajero a través de las células, que incluyen serotonina y butirato, fosfatasas sensibles al voltaje, entre otros. [205] [206] También se conocen numerosos objetivos de genes de señalización de voltaje, como Notch, BMP, FGF y HIF-1α. [127] Por lo tanto, los mecanismos proximales de la señalización bioeléctrica dentro de las células individuales se están entendiendo bien, y los avances en optogenética [79] [171] [4] [207] [208] y magnetogenética [209] continúan facilitando este programa de investigación. . Sin embargo, más desafiante es el programa integrador de comprender cómo patrones específicos de dinámica bioeléctrica ayudan a controlar los algoritmos que logran la regulación de patrones a gran escala (regeneración y desarrollo de anatomía compleja). La incorporación de bioeléctricos con señalización química en el campo emergente de la percepción sensorial de las células de sondeo y la toma de decisiones [210] [211] [212] [213] [214] [215] es una frontera importante para el trabajo futuro.

La modulación bioeléctrica ha demostrado control sobre la morfogénesis y remodelación complejas, no simplemente estableciendo la identidad celular individual. Además, varios de los resultados clave en este campo han demostrado que los circuitos bioeléctricos no son locales: las regiones del cuerpo toman decisiones basadas en eventos bioeléctricos a una distancia considerable. [100] [103] [104] Tales eventos no autónomos de células sugieren modelos de redes distribuidas de control bioeléctrico [216] [217] [218] Es posible que sea necesario desarrollar nuevos paradigmas computacionales y conceptuales para comprender el procesamiento de información espacial en bioeléctricamente- tejidos activos. Se ha sugerido que los resultados de los campos de la cognición primitiva y la computación no convencional son relevantes [217] [219] [68] para el programa de descifrar el código bioeléctrico. Por último, los esfuerzos en biomedicina y bioingeniería están desarrollando aplicaciones tales como biorreactores portátiles para administrar reactivos modificadores de voltaje en los sitios de las heridas, [165] [164] y fármacos modificadores de los canales iónicos (una especie de electrocéutico) para la reparación de defectos congénitos [89] y reparación regenerativa. [170] Los biólogos sintéticos también están comenzando a incorporar circuitos bioeléctricos en construcciones híbridas. [220]


Interacciones virus-célula

Los virus se adaptan a sus hospedadores en gran parte evolucionando para interactuar de manera eficiente con las células hospedadoras al iniciar la infección y producir grandes cantidades de virus. Los vires se propagan a diferentes órganos del huésped y en este proceso causan daño tisular. Las cepas de un virus (p. Ej., Variola major y variola minor) difieren en su prevalencia o capacidad para causar una enfermedad mortal. Las diferencias en la virulencia pueden deberse a cambios en la rapidez de la replicación y propagación del virus, la cantidad de virus producidos, la capacidad de dañar las células en las que se replica el virus o la capacidad de evadir la respuesta inmunitaria del huésped. Además, se han identificado genes de tropismo tisular de ortopoxvirus en vaccinia vires y viruela vacuna (C7L, K1L y CHOhr), y se comprende mejor la morfogénesis de las múltiples formas de partículas de ortopoxvirus [43, 44]. De este modo se puede revelar la base genética de las infecciones por ortopoxvirus. La infección de células humanas cultivadas en cultivo de tejidos podría comenzar a proporcionar respuestas a algunas de las siguientes preguntas:

Finalmente, a juzgar por lo que se sabe sobre otros poxvirus, es muy probable que la modulación de las respuestas inmunitarias del huésped contribuya a la virulencia del virus. La infección de las células del sistema inmunológico podría permitir evaluar los efectos directos sobre dichas células, y la incubación de las células del sistema inmunitario humano con proteínas secretadas por las células infectadas podría permitir la identificación de interacciones potencialmente únicas entre las proteínas virales y los mediadores de la respuesta inmunitaria antiviral. Estas interacciones podrían usarse para identificar aspectos importantes y potencialmente únicos de la respuesta humana a las infecciones por virus.


Trastornos por almacenamiento lisosómico: el impacto celular de la disfunción lisosomal

Las enfermedades de almacenamiento lisosómico (LSD) son una familia de trastornos que resultan de mutaciones genéticas heredadas que perturban la homeostasis lisosomal. Los LSD provienen principalmente de deficiencias en las enzimas lisosomales, pero también en algunas proteínas lisosomales no enzimáticas, que conducen a un almacenamiento anormal de sustratos macromoleculares. Han surgido valiosos conocimientos sobre las funciones de los lisosomas a partir de la investigación de estas enfermedades. Además de la disfunción lisosomal primaria, en estos trastornos se alteran las vías celulares asociadas con otros orgánulos unidos a la membrana. A través de ejemplos selectivos, ilustramos por qué el término & # x0201c desórdenes de almacenamiento celular & # x0201d puede ser una descripción más apropiada de estas enfermedades y discutimos terapias que pueden aliviar el almacenamiento y restaurar la función celular normal.

Trastornos por almacenamiento lisosómico: una breve descripción

Los errores innatos del metabolismo son una causa común de enfermedades hereditarias (Burton, 1998), de las cuales las enfermedades de almacenamiento lisosómico (LSD) son un subgrupo importante (Platt y Walkley, 2004 Fuller et al., 2006 Ballabio y Gieselmann, 2009). Se estima que la incidencia combinada de LSD es de aproximadamente 1: 5.000 nacidos vivos (Fuller et al., 2006), pero la cifra real probablemente sea mayor cuando se contabilizan los casos no diagnosticados o mal diagnosticados. Todos los LSD tienen en común la acumulación inicial de macromoléculas específicas o compuestos monoméricos dentro de los orgánulos del sistema endosómico & # x02013autofágico & # x02013 lisosómico. La caracterización bioquímica inicial de las macromoléculas almacenadas en estos trastornos llevó a la implicación de enzimas lisosomales defectuosas como una causa común de patogénesis (Hers, 1963 Winchester, 2004). Aunque la mayoría de los LSD son el resultado de deficiencias de hidrolasa ácida (Winchester, 2004), un número considerable de estas afecciones se deben a defectos en las proteínas de la membrana lisosómica o en las proteínas lisosomales solubles no enzimáticas (Saftig y Klumperman, 2009). Por lo tanto, los LSD ofrecen una ventana a las funciones normales de las proteínas lisosomales enzimáticas y no enzimáticas.

Fenotipos clínicos de los LSD

La edad de inicio clínico y el espectro de síntomas exhibidos entre los diferentes LSD varían, dependiendo del grado de función de la proteína afectada por mutaciones específicas, la bioquímica del material almacenado y los tipos de células donde ocurre el almacenamiento. Aparte de las enfermedades lisosomales que implican el almacenamiento de sustrato en el hueso y el cartílago (por ejemplo, las mucopolisacaridosis Tabla 1), la mayoría de los bebés que nacen con estas afecciones parecen normales al nacer. La presentación clínica clásica de un LSD es una enfermedad neurodegenerativa de la infancia / niñez (Wraith, 2002), pero también ocurren variantes de inicio en la edad adulta (Spada et al., 2006 Nixon et al., 2008 Shapiro et al., 2008). Un programa de vigilancia de la salud encargado de diagnosticar todos los casos de enfermedades neurodegenerativas en niños del Reino Unido ha revelado hasta ahora que los trastornos lisosomales se encuentran entre los diagnósticos de neurodegeneración más comúnmente confirmados (45% de los casos) y proporcionará una frecuencia sólida de casos de aparición infantil / juvenil como el El estudio recopila más datos en los próximos años (Verity et al., 2010). Las características moleculares y clínicas clave de las enfermedades por almacenamiento mencionadas en esta revisión se resumen en la Tabla 1. Además, las descripciones médicas detalladas sobre los diversos trastornos están disponibles en el sitio web Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID) (Valle et al., 2012).

Tabla 1.

Las causas de las enfermedades por almacenamiento lisosómico, los orgánulos afectados y los principales sitios de patología.

Mecanismo de almacenamiento lisosómicoEjemplos de enfermedadesDefecto de la proteína lisosomal (símbolo del gen)Sustrato (s) almacenadosPrincipales sistemas de órganos periféricos afectadosPatología del SNC
Deficiencias de enzimas lisosomalesAspartilglucosaminuriaAspartilglucosaminidasa (glicosilasparaginasa, AGA)aspartilglucosaminanorte-acetilglucosaminil-asparagina)Esqueleto, tejido conectivo+
Fabry& # x003b1-galactosidasa (GLA)(Liso-) GlobotriaosilceramidaRiñón, corazón& # x02212
Tipos de Gaucher 1, 2 y 3& # x003b2-Glucocerebrosidasa (GBA)Glucosilceramida, glucosilsfingosinaBazo / hígado, médula ósea+ un
Gangliosidosis GM1& # x003b2-galactosidasa (GLB1)Gangliósido GM1, oligosacáridosEsqueleto, corazon+
Krabbe (leucodistrofia de células globoides)Galactocerebrosidasa (GALC)GalactosilceramidaCorazón+
Leucodistrofia metacromáticaArilsulfatasa A (ARSA)Sulfogalactosilceramida +
MucopolisacaridosisEnzimas implicadas en el catabolismo de mucopolisacáridosMucopolisacáridosCartílago, hueso, corazón, pulmones+ b
Deficiencia múltiple de sulfatasaSUMF1 (enzima generadora de formilglicina necesaria para activar las sulfatasas)Múltiples, incluidos los glicosaminoglicanos sulfatadosBazo / hígado, huesos, piel+
Pompe& # x003b1-glucosidasa (GAA)GlucógenoMúsculo esquelético& # x02212
Sandhoff& # x003b2-hexosaminidasa A y B (HEXB)Gangliósido GM2 +
Defecto de tráfico de enzimas lisososomalesMucolipidosis tipo II (enfermedad de células I)norte-acetil glucosamina fosforil transferasa & # x003b1 / & # x003b2 (GNPTAB)Carbohidratos, lípidos, proteínas.Esqueleto, corazon+
Mucolipidosis tipo IIIA (polidistrofia pseudo-Hurler)norte-acetil glucosamina fosforil transferasa & # x003b1 / & # x003b2 (GNPTAB)Carbohidratos, lípidos, proteínas.Esqueleto, corazon+ / & # x02212
Defectos en proteínas lisosomales no enzimáticas solublesEnfermedad de Niemann-Pick tipo C2NPC2 (proteína de unión al colesterol soluble)Colesterol y esfingolípidosHígado+
Defectos en las proteínas de la membrana lisosomalCistinosisCistinosina (transportador de cisteína, CTNS)CistinaRiñón, ojo& # x02212
Enfermedad de DanonProteína 2 de membrana asociada a lisosomas, variante de empalme A (LAMP2)Glucógeno y otros componentes autofágicosMúsculo cardíaco y esquelético+
Trastorno por almacenamiento de ácido siálico libreSialin (transportador de ácido siálico, SLC17A5)Ácido siálico libreHígado / bazo, esqueleto+
Mucolipidosis IVMucolipina-I (MCOLN1)Mucopolisacáridos y lípidosOjo+
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C1NPC1 (proteína de membrana involucrada en el transporte de lípidos)Colesterol y esfingolípidosHígado+
Trastornos lisosomales enigmáticosLipofuscinosis ceroides neuronales (NCL, incluida la enfermedad de Batten)Grupo dispar de enfermedades con defectos genéticos en genes aparentemente no relacionados, no todos los cuales están asociados con el sistema lisosómico. No se sabe si estos genes cooperan en vías celulares comunes.La lipofuscina autofluorescente es una característica común, con signos clínicos convergentes, por ejemplo, defectos del sistema visual / ceguera +

Se enumeran las enfermedades discutidas en el texto principal. Las mucopolisacaridosis y las lipofuscinosis ceroides neuronales se refieren a conjuntos de trastornos relacionados.

Relativamente pocas enfermedades lisosomales carecen de patología en el sistema nervioso central (CNS Wraith, 2004). En la mayoría de los LSD, la afectación del SNC es común y la neurodegeneración puede ocurrir en múltiples regiones del cerebro (p. Ej., Tálamo, corteza, hipocampo y cerebelo). La neuropatología en los LSD implica cambios temporales y espaciales únicos, que a menudo implican una neurodegeneración e inflamación tempranas específicas de la región, antes de que las regiones cerebrales globales se vean afectadas. Las principales razones de esto son tres: (1) los metabolitos de almacenamiento específicos ejercen efectos diferenciales sobre los subtipos neuronales, (2) se sintetizan proporciones variables de macromoléculas en diferentes poblaciones neuronales, y (3) existe una vulnerabilidad neuronal diferencial al almacenamiento (p. Ej., Purkinje las neuronas se degeneran en muchas de estas enfermedades que conducen a la ataxia cerebelosa). La activación del sistema inmunológico innato también prevalece en el cerebro de los LSD, lo que contribuye directamente a la patología del SNC (Vitner et al., 2010). La astrogliosis (activación de astrocitos) es otra característica común de los LSD, que daña las neuronas a través de un proceso inflamatorio conocido como cicatrización glial (Jesionek-Kupnicka et al., 1997 Vitner et al., 2010). Los efectos perjudiciales aditivos que tiene la astrogliosis sobre la función neuronal se recapitulan en modelos animales de enfermedades lisosomales (Farfel-Becker et al., 2011 Pressey et al., 2012).

Un LSD no neuronopático notable es la enfermedad de Gaucher tipo 1 (& # x003b2-deficiencia de glucocerebrosidasa), que es un LSD relativamente común, particularmente dentro de la comunidad judía asquenazí. El principal tipo de célula afectado por el almacenamiento de glucosilceramida en esta enfermedad es el macrófago (& # x0201c células de Gaucher & # x0201d), cuya disfunción afecta la producción y el recambio de las células que pertenecen al sistema hematopoyético. Las células de Gaucher se infiltran en varios órganos y afectan el sistema inmunológico, la fuerza ósea, el bazo y la función hepática.

Una pregunta clave que actualmente desafía este campo es cómo el almacenamiento endosómico y lisosómico conduce a la patogénesis y cómo la ampliación de este conocimiento mejorará el tratamiento de los pacientes (Bellettato y Scarpa, 2010 Cox y Cach & # x000f3n-Gonz & # x000e1lez, 2012). Esta revisión tiene como objetivo delinear los sistemas reguladores y los orgánulos que se alteran en estos trastornos, destacando la complejidad del almacenamiento celular, sus consecuencias en la patogénesis y las implicaciones para la terapia.

Función y disfunción endosomal & # x02013autophagic & # x02013lysosomal en enfermedades de almacenamiento

Los lisosomas juegan un papel central en el procesamiento del aclaramiento de sustratos celulares de múltiples rutas dentro del sistema endosómico & # x02013autophagic & # x02013lysosomal (Fig. 1). Los lisosomas son orgánulos ácidos que contienen enzimas necesarias para la degradación de macromoléculas y permeasas de salida que facilitan la translocación de adentro hacia afuera de pequeñas moléculas generadas a través del catabolismo de macromoléculas. En comparación con los endosomas y autofagosomas, los lisosomas son de menor tamaño, están altamente enriquecidos en proteínas transmembrana particulares y enzimas hidrolíticas (incluidas proteasas, glicosidasas, nucleasas, fosfatasas y lipasas), tienen una mayor densidad de flotación, una apariencia densa en electrones por transmisión. microscopía electrónica, y un alto contenido de protones y Ca 2+ (Luzio et al., 2007 Saftig y Klumperman, 2009 Morgan et al., 2011). Los lisosomas se diferencian de los endosomas en su grado de acidificación y niveles más abundantes de proteínas de membrana lisosomal (LMP) como LAMP1 y LAMP2. La mayoría de las enzimas lisosomales nacientes se unen a los receptores de manosa-6-fosfato (M6PR) en la red trans-Golgi (TGN), que transmite las enzimas a los endosomas tempranos y tardíos (Ghosh et al., 2003). Los lisosomas, a su vez, reciben estas enzimas cuando se produce la fusión endosómica y lisosómica. En particular, los lisosomas densos no contienen M6PR. Los reactivos acidotrópicos como Lysotracker son útiles para marcar lisosomas; sin embargo, los interiores ligeramente ácidos de los endosomas tardíos y autofagosomas también permiten que Lysotracker marque estos orgánulos en diversos grados (Bampton et al., 2005).

Lisosomas como centros catabólicos de la célula. Los lisosomas utilizan cuatro vías distintas para la degradación del material celular. (A) La macroautofagia comienza con la formación de membranas de aislamiento que secuestran regiones del citosol que incluyen proteínas desnaturalizadas, lípidos, carbohidratos y orgánulos viejos / dañados en vesículas encapsuladas conocidas como autofagosomas. La cinética dinámica de la producción y el aclaramiento de autofagosomas por los lisosomas se conoce como flujo autofágico. (B) La degradación endosomal por lisosomas se dirige predominantemente a endosomas tardíos / cuerpos multivesiculares. La fusión entre los endosomas tardíos y los lisosomas puede ocurrir por (i) fusión / degradación completa o (ii) mezcla de contenido de besar y correr, donde ocurre un acoplamiento endosómico transitorio. (C) La microautofagia implica la pinocitosis de las regiones citosólicas que rodean a los lisosomas. (D) La autofagia mediada por chaperona (CMA) se dirige selectivamente a proteínas con un motivo KFERQ para la entrega a lisosomas utilizando Hsc-70 como chaperona y LAMP-2A como receptor.

La biogénesis y el funcionamiento de las vías endosomales y autofagosómicas están controladas por el factor de transcripción EB (TFEB), que regula la expresión de 471 genes que constituyen la red de genes CLEAR (expresión y regulación lisosomal coordinada) (Sardiello et al., 2009 Palmieri et al. , 2011). Un trabajo reciente indica que el TFEB no activo está altamente fosforilado y se asocia con endosomas / lisosomas tardíos (Roczniak-Ferguson et al., 2011). Las condiciones que inducen autofagia (p. Ej., Privación de glucosa o aminoácidos) dan como resultado una fosforilación de TFEB reducida y alterada, lo que lleva a su translocación al núcleo (Pe & # x000f1a-Llopis et al., 2011) y a la expresión transcripcional de genes CLEAR (Palmieri et al. al., 2011).

La degradación del material endosómico y autofagosómico tiene lugar tras el intercambio de contenido (a través de contactos transitorios & # x0201ckiss-and-run & # x0201d) o la fusión con lisosomas, formando endolisosomas (Tjelle et al., 1996 Bright et al., 1997, 2005 Mullock et al. al., 1998) y autolisosomas (Jahreiss et al., 2008 Fader y Colombo, 2009 Orsi et al., 2010), respectivamente (Fig.1, A y B). Los lisosomas pueden considerarse compartimentos de almacenamiento para hidrolasas ácidas que entran en ciclos de fusión y fisión con endosomas tardíos y autofagosomas, mientras que la digestión de sustratos endocitosados ​​y autofágicos tiene lugar principalmente en endolisosomas y autolisosomas (Tjelle et al., 1996 Luzio et al., 2007). En condiciones fisiológicas, los endolisosomas y autolisosomas son orgánulos transitorios.

Las células deficientes en enzimas hidrolíticas lisosomales, proteínas de membrana lisosomal o proteínas lisosomales solubles no enzimáticas acumulan niveles excesivos de macromoléculas no degradadas (deficiencia enzimática) o productos catabólicos monoméricos (deficiencia de permeasa de eflujo) y contienen numerosos endo / autolisosomas (Fig.2). Cuando se acumulan niveles muy altos de macromoléculas / monómeros en endo / autolisosomas, inhiben las enzimas catabólicas y las permeasas que no son genéticamente deficientes, lo que da como resultado la acumulación de sustrato secundario (Walkley y Vanier, 2009 Lamanna et al., 2011 Prinetti et al., 2011 ). Por ejemplo, la capacidad proteolítica lisosómica se reduce en los fibroblastos de varios LSD, como las mucopolisacaridosis I y VI, y la gangliosidosis GM1, que en sí mismas no son causadas por una deficiencia de proteasa (Kopitz et al., 1993). La acumulación de sustratos primarios y secundarios desencadena una cascada de eventos que impacta no solo el sistema endosómico & # x02013autophagic & # x02013lysosomal, sino también otros orgánulos, incluyendo mitocondrias, ER, Golgi, peroxisomas (Fig.3), y la función celular general ( Figura 4).

Los subtipos de orgánulos de almacenamiento se acumulan en los LSD. En diferentes LSD, las células muestran un espectro único de orgánulos disfuncionales según la enzima lisosomal específica o la proteína no enzimática afectada.(A) En los LSD primarios, las deficiencias en las enzimas degradativas impiden la eliminación de sustratos autofágicos y endocíticos, lo que resulta en la acumulación de (i) autolisosomas (LC3-II (+), LAMP-1 (+)), (ii) endolisosomas ( CI-MPR (+), LAMP-1 (+)) y (iii), en el caso de determinadas deficiencias de lipasa, cuerpos multilaminares ricos en lípidos (CI-MPR (+), LAMP-1 (+)). (B) En una enfermedad de almacenamiento secundaria como Niemann-Pick tipo C1, la función de la enzima lisosómica permanece intacta, pero la fusión heterotípica alterada de orgánulos autofágicos y endocíticos con lisosomas da como resultado la acumulación de (iv) autofagosomas (LC3-II (+), LAMP-1 (& # x02212)), (v) endosomas tardíos (CI-MPR (+), catepsina D activa (& # x02212)) y (vi) cuerpos multilaminares derivados de endosomas (ricos en lípidos, CI-MPR (+), catepsina D activa (& # x02212)). Nota: muchas enfermedades de almacenamiento primario también acumulan orgánulos que se observan en las enfermedades de almacenamiento secundario (ver texto).

Resumen de orgánulos afectados en LSD. También se muestran ejemplos selectivos de LSD. Consulte la Tabla 1 y el texto principal para obtener más detalles.

Cascada hipotética de eventos en patología del LSD. Cómo las mutaciones genéticas en enzimas lisosomales y proteínas lisosomales no enzimáticas podrían conducir a LSD. Los eventos endo / autolisosomales se limitan al fondo sombreado más oscuro, mientras que los procesos que tienen lugar en el citoplasma que afectan a los autofagosomas, el RE, el aparato de Golgi, los peroxisomas y las mitocondrias se encuentran en el fondo más claro. Los procesos descritos se han observado en varios LSD, pero no se aplican necesariamente a todos los LSD.

Vías autofágicas.

La vía autofágica (& # x0201cs self-eating & # x0201d) se dirige constitutivamente a los componentes citosólicos intracelulares para la degradación lisosomal y es esencial para mantener la energía celular y la homeostasis metabólica (Kuma y Mizushima, 2010 Singh y Cuervo, 2011). Hasta la fecha, se han caracterizado tres formas distintas de autofagia: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperona (Fig. 1, A, C y D). Los tres procesos autofágicos culminan en la degradación lisosomal, sin embargo, las rutas que toman los sustratos hacia el lisosoma difieren entre cada forma. La macroautofagia implica el secuestro masivo de regiones citosólicas en autofagosomas unidos a dos o múltiples membranas, que se transportan a los lisosomas para la digestión del contenido (Fig. 1 A). Una amplia gama de material celular se degrada a través de la macroautofagia, incluidos lípidos, carbohidratos y proteínas poliubiquitinadas, ARN, mitocondrias y fragmentos del RE (Eskelinen y Saftig, 2009). La proteína más caracterizada asociada con los autofagosomas es la forma lipidada (fosfatidiletanolamina) de la proteína de cadena ligera 3 asociada a los microtúbulos (MAP-LC3), conocida como LC3-II, que se genera temprano en el proceso autofágico pero se degrada en la fase final del proceso autofágico. digestión.

El flujo autofágico (la velocidad a la que los lisosomas procesan las vacuolas autofágicas) se reduce en la mayoría de los LSD (Ballabio, 2009 Ballabio y Gieselmann, 2009 Raben et al., 2009). Esto es evidente por la elevación combinada de sustratos autofágicos y LC3-II asociado a autofagosomas. Las células LSD a menudo muestran un mayor número de orgánulos LC3 (+), de los cuales solo un subgrupo lleva marcadores lisosomales, lo que sugiere que tanto los autofagosomas como los autolisosomas persisten en estas condiciones. Por ejemplo, en modelos de ratón de la enfermedad de Batten (un trastorno de lipofuscinosis ceroide neuronal [NCL] Tabla 1), la mayoría de los compartimentos positivos para LC3 no son positivos para LAMP1 (Koike et al., 2005), y en la deficiencia de sulfatasa múltiple y ceroide neuronal juvenil La lipofuscinosis, LC3 y LAMP1 se localizan predominantemente en orgánulos separados, lo que es aún más pronunciado después de la inanición (Cao et al., 2006 Settembre et al., 2008). La fusión del lisosoma endosómico y autofagosoma también se altera en la mucolipidosis tipo IIIA y en múltiples fibroblastos embrionarios de ratón con deficiencia de sulfatasa (Fraldi et al., 2010).

La microautofagia no implica la síntesis de novo de vacuolas nacientes, sino que se produce a través de la pinocitosis directa del material citosólico por los lisosomas (Fig. 1 C). La dinámica de la membrana que regula la microautofagia es similar a la involucrada en la formación de vesículas intraluminales (ILV) que se encuentran en cuerpos multivesiculares / endosomas tardíos (Sahu et al., 2011). Actualmente, se sabe poco acerca de las repercusiones del almacenamiento lisosómico en la microautofagia, pero este proceso parece estar alterado en los mioblastos primarios de pacientes con enfermedad de Pompe, enfermedad de desgaste muscular (Takikita et al., 2009).

La autofagia mediada por chaperona (CMA) es una forma selectiva de proteólisis autofágica que se dirige a proteínas que contienen un motivo KFERQ para su degradación (Dice et al., 1990 Cuervo y Dice, 2000). La chaperona del mismo nombre que reconoce y se une a las proteínas destinadas a la CMA es la proteína análoga de choque térmico de 70 kD (Hsc70). El Hsc70 unido al sustrato se acopla a los lisosomas a través del contacto con la proteína de membrana asociada al lisosoma 2A (LAMP-2A), lo que permite la entrada de proteínas en los lisosomas (Fig. 1 D). Las mutaciones en LAMP-2A causan la enfermedad de Danon y afectan específicamente a la CMA (Eskelinen et al., 2003 Fidzia & # x00144ska et al., 2007). También se sabe que la CMA está alterada en la mucolipidosis IV, donde las mutaciones en el potencial receptor transitorio mucolipina-1 (MCOLN1) conducen a cantidades reducidas de LAMP-2A y la captación de sustrato en los lisosomas (Venugopal et al., 2009).

Reforma de lisosomas.

Tanto los endolisosomas como los autolisosomas extienden estructuras tubulares donde se concentran las hidrolasas lisosomales y las LMP (Tjelle et al., 1996 Bright et al., 1997, 2005 Pryor et al., 2000 Yu et al., 2010). En los extremos de estos túbulos, las vesículas [LC3 (& # x02212), LAMP1 (+)] brotan y se acidifican, madurando en lisosomas densos, un proceso de fisión denominado reformación de lisosomas. Este evento completa cada ciclo de degradación endocítica y autofágica, produciendo lisosomas densos que están disponibles para fusionarse con endosomas y autofagosomas recién generados.

El procesamiento eficiente de sustratos endo / autolisosomales es esencial para la reformación del lisosoma. Esto queda bien ilustrado en un estudio que monitorizó el metabolismo de la sacarosa exógena en fibroblastos de riñón de rata (Bright et al., 1997). La sacarosa es un disacárido compuesto por los monosacáridos glucosa y fructosa, y en sí mismo no es digerible por las células. En este estudio, los endosomas llenos de sacarosa se fusionaron con los lisosomas y formaron grandes endolisosomas, que se acumularon en el citosol. Se observó un agotamiento de los lisosomas de núcleo denso en estas condiciones; sin embargo, la disolución de la sacarosa acumulada mediante la absorción de invertasa exógena dio como resultado la reaparición de los lisosomas de núcleo denso. Este estudio y otro más reciente de Yu et al. (2010) indican que la biogénesis de lisosomas no ocurre de novo, sino que nace de una reforma / gemación de endolisosomas. La reforma del lisosoma parece ser defectuosa en la enfermedad por almacenamiento de ácido siálico, ya que los fibroblastos de la piel de los individuos enfermos carecen de lisosomas densos, mientras que las enzimas lisosomales persisten en los orgánulos intermedios o ligeros (Schmid et al., 1999).

Curiosamente, la alteración de la reforma del lisosoma parece ser el defecto celular primario en las células deficientes de Niemann-Pick tipo C2 (NPC2), lo que indica que la proteína NPC2 tiene un papel crucial en este proceso (Goldman y Krise, 2010). Teniendo en cuenta que las deficiencias de NPC1 y NPC2 tienen las mismas consecuencias patológicas (tabla 1 de la enfermedad de Niemann-Pick C), esto sugiere que la reforma del lisosoma es tan esencial como la fusión endosoma / autofagosoma y lisosoma, que se ve afectada en las células deficientes en NPC1.

Informes recientes han proporcionado un vínculo mecanicista entre el fracaso de la depuración endo / autolisosomal y el déficit de reformación de lisosomas. Un elemento central de esta vía es mTOR, una serina / treonina quinasa que tiene un papel fundamental en la coordinación del metabolismo celular con el estado nutricional (Laplante y Sabatini, 2012). Durante el curso del proceso autofágico, mTOR pasa por un ciclo de inactivación y reactivación dependiente de la fosforilación, siendo esta última necesaria para la reformación del lisosoma autofágico (Yu et al., 2010). A su vez, la reactivación de mTOR depende de la finalización de la digestión del sustrato autolisosómico y de niveles suficientes de aminoácidos luminales (Zoncu et al., 2011). Actualmente se dispone de información limitada sobre el grado de reformación de lisosomas y reactivación de mTOR en LSD. Sin embargo, la degradación autolisosómica inadecuada puede impedir la reactivación de mTOR y, por tanto, también impedir la reformación del lisosoma, dejando a las células afectadas privadas de lisosomas densos. En consecuencia, además de los autolisosomas estancados, los autofagosomas pueden persistir debido a una deficiencia de lisosomas densos, lo que explica el bajo nivel de colocalización de los marcadores autofagosómicos y lisosómicos. La actividad de mTOR se reduce en el cerebro de un modelo de ratón de lipofuscinosis ceroide neuronal juvenil (Cao et al., 2006), en fibroblastos de mucopolisacaridosis tipo IS, enfermedad de Fabry y aspartilglucosaminuria sometidos a autofagia inducida por inanición (Yu et al., 2010) , en células endoteliales de vena umbilical humana derribadas por NPC1 y NPC2 (Xu et al., 2010), y en células endoteliales de la vena umbilical humana deficientes en MCOLN1 Drosophila pupas (Wong et al., 2012), pero no en muestras de cerebro de ratones Sandhoff, gangliosidosis GM1 y NPC1 (Boland et al., 2010). Teniendo en cuenta la gran cantidad de vías de señalización celular en las que participa mTOR (Laplante y Sabatini, 2012), puede ser necesario diferenciar la actividad de mTOR en poblaciones de células afectadas de diferentes regiones del cerebro. Además, la microscopía electrónica sigue siendo una herramienta poderosa para la clasificación ultraestructural de autofagosomas y autolisosomas en células de LSD, y también podría usarse para monitorear el grado de reforma del lisosoma.

Disfunción mitocondrial y agregación proteica citoplasmática.

En los LSD, una reducción del flujo autofágico tiene un impacto importante en la función mitocondrial y en la proteostasis citoplásmica. La macroautofagia constitutiva mantiene la calidad mitocondrial degradando selectivamente las mitocondrias disfuncionales a través de un proceso conocido como mitofagia (Kim et al., 2007). Las proteínas mitocondriales se encuentran consistentemente en los proteomas de autolisosomas altamente purificados, especialmente subunidades de la ATPasa mitocondrial (Schr & # x000f6der et al., 2010). El flujo autofágico reducido en los LSD conduce a la persistencia de mitocondrias disfuncionales, que es muy pronunciada en las neuronas de la enfermedad de Batten (Ezaki et al., 1996). Varios LSD (mucolipidosis tipos IV, IIIA [polidistrofia pseudo-Hurler] y II [enfermedad de células I], lipifuscinosis ceroide neuronal infantil tardía [CLN2], mucopolisacaridosis VI y gangliosidosis GM1) presentan anomalías mitocondriales, incluida la sustitución del filamento filamentoso extendido. red mitocondrial con un alto número de mitocondrias relativamente cortas y pérdida de la capacidad de amortiguación del calcio mitocondrial y del potencial de membrana (Jennings et al., 2006 Settembre et al., 2008 Takamura et al., 2008 Tessitore et al., 2009). Los estudios sobre el envejecimiento y la formación de autofagosomas han demostrado que las mitocondrias están involucradas en las vías de señalización que regulan la apoptosis y la inmunidad innata, y que la reducción del flujo autofágico y la posterior acumulación de especies de oxígeno reactivas y disfuncionales y la generación de mitocondrias hace que las células sean más sensibles a los estímulos apoptóticos e inflamatorios (Terman et al. al., 2010 Green et al., 2011 Nakahira et al., 2011 Zhou et al., 2011). Por lo tanto, el funcionamiento aberrante de las mitocondrias puede ser responsable de la apoptosis y la inflamación en el SNC de múltiples LSD.

Además, la falta de finalización de la autofagia en los LSD conduce a la persistencia de polipéptidos ubiquitinados y propensos a agregados en el citoplasma, incluidos p62 / SQSTM1, & # x003b1-sinucleína y proteína Huntingtin (Ravikumar et al., 2002 Suzuki et al. , 2007 Settembre et al., 2008 Tessitore et al., 2009). La alfa-sinucleína en sí misma contribuye a la neurodegeneración al reducir la eficiencia de la formación de autofagosomas (Winslow et al., 2010), y también es un componente principal de los cuerpos de Lewy que están notablemente elevados en la enfermedad de Parkinson y otras formas de demencia. La disminución del control de calidad de las proteínas citosólicas también puede contribuir a la patología del LSD.

El deterioro de la autofagia y el aumento de la agregación de proteínas citoplásmicas se comparten entre los LSD neurodegenerativos y los trastornos neurodegenerativos más comunes, como el Alzheimer y # x02019s, Parkinson y # x02019s, la enfermedad de Huntington y # x02019s, y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS Garc & # x000eda et al., Arencibia. 2010 Wong y Cuervo, 2010). Se sabe que las mutaciones en la presenilina-1, que causan una forma familiar de la enfermedad de Alzheimer & # x02019s, alteran el aclaramiento lisosómico de los autofagosomas (Esselens et al., 2004 Wilson et al., 2004 J.H. Lee et al., 2010). Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar cómo la pérdida parcial de la función de presenilina altera el flujo autofágico. Informes de J.H. Lee y col. (2010) indican que la presenilina 1 es necesaria para la glicosilación y el suministro posterior de la proteína V0a1 a los lisosomas, donde forma una subunidad de la v-ATPasa lisosómica. Se cree que esto, a su vez, perjudica la proteólisis lisosómica elevando su pH por encima de una acidez óptima de pH 4 & # x020135. Alternativamente, otro informe reciente ha indicado que las mutaciones en la presenilina 1 conducen a una pérdida de la regulación del calcio lisosómico, lo que a su vez afecta la fusión y el aclaramiento de los autofagosomas (Coen et al., 2012). Sin embargo, considerando que ambos grupos confirmaron que las mutaciones de presenilina 1 afectan el flujo autofágico, la enfermedad de Alzheimer está comenzando a emerger como un trastorno neurodegenerativo que puede compartir similitudes en términos de mecanismos patógenos subyacentes con los trastornos de almacenamiento lisosómico.

Eflujo de moléculas de endo / autolisosomas.

Algunas moléculas de almacenamiento en LSD (glicoconjugados, aminoácidos o lípidos insolubles) escapan de las células y pueden detectarse en la sangre y / o la orina, que pueden utilizarse con fines de diagnóstico (Meikle et al., 2004). Si bien los glicoconjugados derivados de las células de almacenamiento en múltiples tejidos podrían escapar como solutos en la sangre y la orina, se cree que los lípidos extraídos de la orina están asociados a la membrana y son predominantemente exosomales (Pisitkun et al., 2004).

A nivel celular, una gran pregunta que queda por resolver se refiere a la forma en que las moléculas de almacenamiento escapan del sistema lisosómico y afectan la función de otros orgánulos y sistemas celulares (Elleder, 2006). Teóricamente, los lípidos pueden sufrir una redistribución dentro de las células mediante el tráfico de membranas, la fusión o mediante las rutas de tráfico alteradas características de estas enfermedades (Chen et al., 1999). Las macromoléculas endolisosomales también pueden diseminarse a través de los sitios de contacto de la membrana entre los endolisosomas y el RE (Eden et al., 2010 Toulmay y Prinz, 2011), y por secreción extracelular de contenido endolisosómico, incluida la liberación de exosomas. Por ejemplo, las células renales primarias de ratones deficientes en arilsulfatasa A secretan el lípido acumulado (sulfogalactosilceramida) en el medio de cultivo (Klein et al., 2005), y las células deficientes en NPC1 liberan cantidades mayores de exosomas ricos en colesterol (Chen et al. , 2010 Strauss et al., 2010). En consecuencia, se debe considerar la posibilidad de que los exosomas que contienen moléculas de almacenamiento sean absorbidos por las células receptoras y que estas macromoléculas y lípidos afecten la función de las células receptoras al distribuirse a la membrana plasmática y otros orgánulos fuera del sistema endolisosómico (Simons y Raposo, 2009). .

Debido a los niveles extraordinariamente altos de lípidos en el sistema endo / autolisosomal, incluso una redistribución menor a otras membranas celulares podría tener implicaciones funcionales. En los últimos años, han surgido múltiples ejemplos que sugieren que esto no solo ocurre sino que puede contribuir activamente a la cascada patógena (Vitner et al., 2010). Un desafío clave es demostrar experimentalmente que determinadas macromoléculas de almacenamiento están presentes ectópicamente en la membrana de otros orgánulos. Esto es un desafío técnico debido a las limitaciones de las técnicas convencionales de fraccionamiento celular. Actualmente, la presencia de componentes de almacenamiento en sitios no lisosomales se infiere indirectamente o se han proporcionado pruebas mediante métodos de inmunotinción. Hasta la fecha, los mejores ejemplos provienen del estudio de los efectos del almacenamiento de lípidos en la sala de emergencias (Sano et al., 2009 Futerman, 2010).

Homeostasis del calcio lisosomal.

Los endosomas y lisosomas son depósitos de calcio regulados (Morgan et al., 2011) que liberan calcio en respuesta al fosfato de dinucleótido de adenina de ácido nicotínico segundo mensajero (NAADP Churchill et al., 2002). La enfermedad NPC1 es inusual por tener un bloqueo profundo en la fusión tardía del endosoma y el lisosoma (Kaufmann et al., 2009 Goldman y Krise, 2010), un proceso que se sabe que depende del calcio (Lloyd-Evans et al., 2008). En células de pacientes NPC1 y células cultivadas deficientes en proteína NPC1, los niveles de calcio dentro de los orgánulos ácidos son aproximadamente el 30% de las células de tipo salvaje (Lloyd-Evans et al., 2008 H. Lee et al., 2010). Las células NPC1 responden a NAADP, pero, debido a los niveles reducidos de calcio luminal, liberan menos calcio, lo que conduce a la deficiencia de fusión asociada con este trastorno (Lloyd-Evans et al., 2008). Por lo tanto, la enfermedad de NPC1 demuestra que las reservas ácidas de calcio juegan un papel central en la regulación de la fusión y el tráfico dentro del propio sistema endocítico (Morgan et al., 2011).

Defectos del retículo endoplásmico.

Además de que el retículo endoplásmico (RE) es el sitio principal de la vía secretora responsable del plegamiento de proteínas / control de calidad y N-glicosilación, también es un depósito de calcio regulado. El contenido de lípidos y proteínas del RE está estrictamente regulado para mantener sus funciones esenciales de control de calidad. Sorprendentemente, se han informado muy pocos ejemplos de estrés ER (p. Ej., Respuesta de proteína desplegada) entre los LSD, siendo la gangliosidosis GM1 el único trastorno de almacenamiento de esfingolípidos en el que esto se ha demostrado hasta la fecha (Tessitore et al., 2004 Sano et al., 2009 Vitner et al., 2010). En cambio, el mayor impacto en los trastornos por almacenamiento de lípidos está en la regulación del calcio ER (Futerman y van Meer, 2004 Futerman, 2010). La homeostasis del calcio ER se altera en los trastornos por almacenamiento de esfingolípidos, la enfermedad de Gaucher, las gangliosidosis GM1 y GM2 y el tipo A de Niemann-Pick (Ginzburg y Futerman, 2005), lo que lleva a un calcio citosólico elevado. En estas enfermedades, los lípidos característicos que se almacenan, glucosilceramida, gangliósido GM1 y GM2 y esfingomielina, respectivamente, pueden escapar hipotéticamente de los endolisosomas y afectar la función del canal de calcio del RE. Curiosamente, los mecanismos que conducen a una homeostasis defectuosa del calcio en el RE son específicos de cada trastorno y se han revisado recientemente (Vitner et al., 2010). A su vez, la regulación aberrante del calcio ER puede afectar a las mitocondrias a través de los sitios de contacto de las mitocondrias ER & # x02013, lo que da como resultado un exceso de calcio mitocondrial y una inducción de apoptosis mediada por mitocondrias, como se observa en la gangliosidosis GM1 (Sano et al., 2009).

El Golgi.

La disfunción del Golgi es una característica común de muchos trastornos por almacenamiento de lípidos, y tradicionalmente se ha pensado que surge de alteraciones en el tráfico de esfingolípidos desde el Golgi al lisosoma (Pagano et al., 2000). Sin embargo, recientemente se ha demostrado la participación de Golgi en la mucopolisacaridosis IIIB (síndrome de Sanfillipo B Vitry et al., 2010). Sorprendentemente, este estudio no encontró ninguna evidencia de que las vías endocítica y autofágica estuvieran afectadas en el síndrome de Sanfillipo B, sino que notaron que los grandes cuerpos de almacenamiento estaban enriquecidos en la proteína de la matriz de Golgi, GM130, que es necesaria para el anclaje de vesículas en pre y cis -Compartimentos Golgi. Además, la morfología del aparato de Golgi se alteró en células con cisternas distendidas conectadas a cuerpos de almacenamiento positivos para LAMP1. Por lo tanto, este estudio sugiere que la biogénesis de Golgi puede verse afectada en esta enfermedad y más estudios arrojarán luz sobre los mecanismos moleculares que sustentan la participación de Golgi en este trastorno neurodegenerativo.

Peroxisomas.

Hay informes de disfunción peroxisomal que se produce en algunas enfermedades de almacenamiento de lípidos lisosomales, incluida la enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globoides Haq et al., 2006) y la enfermedad de NPC1 (Schedin et al., 1997). En la enfermedad de Krabbe, el principal lípido de almacenamiento, galactosilceramida, se convierte en su metabolito lisosómico, galactosilsfingosina, que regula negativamente el receptor activado por el proliferador de peroxisoma - & # x003b1 (PPAR - & # x003b1). La pérdida de PPAR - & # x003b1 y la muerte celular subsiguiente se pueden prevenir usando un inhibidor de la fosfolipasa A2 secretora, lo que sugiere un enfoque terapéutico novedoso para la enfermedad de Krabbe (Haq et al., 2006). En el modelo de ratón con enfermedad NPC1, los peroxisomas parecen normales a nivel ultraestructural pero tienen una oxidación peroxisomal & # x003b2 disminuida de ácidos grasos y actividad catalasa, que es un evento temprano en la patogénesis de la enfermedad (Schedin et al., 1997). En los trastornos de la biogénesis peroxisomal como el síndrome de Zellweger y la enfermedad de Refsum infantil, se almacenan los gangliósidos de la serie a (p. Ej., GM1, GM2) y su gangliósido precursor GM3. Como estos gangliósidos son metabolitos de almacenamiento secundario comunes en muchos LSD, esto plantea la posibilidad de que la disfunción peroxisomal respalde el almacenamiento secundario de gangliósidos en los LSD y amerita un estudio sistemático para probar esta hipótesis. Se desconoce cómo afecta la función peroxisomal al metabolismo de los gangliósidos, pero puede ser parte de una red reguladora de lípidos más amplia en células de mamíferos.

Estrés metabólico celular.

Teniendo en cuenta que tanto las vías endocítica como las autofágicas son esenciales para mantener la homeostasis metabólica celular, es probable que la disminución de la salida de productos monoméricos de los endo / autolisosomas induzca un estado de insuficiencia metabólica, donde los intermediarios catabólicos clave no están disponibles para entrar en una variedad de vías de reciclaje metabólico ( Schwarzmann y Sandhoff, 1990 Walkley, 2007). Por ejemplo, en algunos tipos de células, la mayoría de los glucoesfingolípidos nacientes se sintetizan a partir de bases esfingoides derivadas de endolisosomas derivadas del catabolismo de ceramidas (Tettamanti, 2004 Kitatani et al., 2008). En este proceso intervienen múltiples exoglucosidasas endolisosomales, incluida la glucocerebrosidasa, que es deficiente en la enfermedad de Gaucher (Kitatani et al., 2009). La falta de esfingolípidos / ácidos grasos reutilizados que normalmente resultan de la degradación endolisosómica colocaría a dichas células bajo un estrés metabólico significativo. Esto también puede aplicarse a la enfermedad NPC, que es una enfermedad de almacenamiento particularmente compleja y enigmática causada por mutaciones en los genes NPC1 o NPC2, con el almacenamiento resultante de varias especies de lípidos, incluido el colesterol y varios esfingolípidos (Lloyd-Evans y Platt, 2010). La proteína NPC1 es una proteína de membrana integral de los endosomas tardíos que puede funcionar para expulsar la esfingosina (protonada a pH ácido) fuera de los endolisosomas y en la vía de rescate de esfingolípidos o experimentar fosforilación a esfingosina-1-fosfato (S1P), lo que aumenta la posibilidad de que S1P La deficiencia contribuye a la patogénesis de la enfermedad NPC1 (Lloyd-Evans et al., 2008 Lloyd-Evans y Platt, 2010).

Implicaciones terapéuticas

Durante las últimas dos décadas ha habido una expansión notable en el número de estrategias terapéuticas para LSD que se dirigen a diferentes orgánulos celulares (Tabla 2). El primer tratamiento que condujo a un producto comercial autorizado fue la terapia de reemplazo enzimático (ERT) para la enfermedad de Gaucher tipo 1. Los descubrimientos que llevaron a ese avance terapéutico fundamental fueron revisados ​​recientemente por Roscoe Brady, quien fue pionero en este enfoque (Brady, 2010). Esta terapia reemplaza la enzima defectuosa en el lisosoma mediante la liberación de una enzima de tipo salvaje completamente funcional que se endocitosa en los macrófagos a través del receptor de manosa de los macrófagos. La glucocerebrosidasa de tipo salvaje se purificó inicialmente a partir de placenta humana (ahora se utilizan productos recombinantes) y, por lo general, se administró a los pacientes cada dos semanas mediante infusión intravenosa (Charrow, 2009). Esta estrategia conduce a un grado notable de beneficio terapéutico y ha transformado la vida de los pacientes con esta enfermedad de almacenamiento periférico debilitante (Charrow, 2009). Este éxito catalizó el desarrollo de ERT para la enfermedad de Fabry (Schiffmann y Brady, 2006 Angelini y Semplicini, 2012), la enfermedad de Pompe (Angelini y Semplicini, 2012) y varios de los trastornos por almacenamiento de mucopolisacáridos (Kakkis, 2002). Sin embargo, las limitaciones clínicas de la TRE son dobles. En primer lugar, la administración del producto es invasiva y requiere mucho tiempo, y en segundo lugar, las enzimas lisosomales no atraviesan la barrera hematoencefálica en un grado significativo, por lo que no pueden tratar eficazmente la enfermedad del SNC, que es característica de la mayoría de los LSD. Para evitar este problema, se ha evaluado el trasplante de médula ósea (MO) de donantes sanos en algunas de estas enfermedades. Las microglías son de origen BM y, con el tiempo, algunos monocitos derivados de donantes ingresan al SNC y sirven como sitios locales de producción de enzimas de tipo salvaje, que pueden ser captadas por secreción-recaptura por las células hospedadoras vecinas. En general, el trasplante de BM solo es eficaz si se realiza en la primera infancia, no muestra eficacia en todos los LSD y no es curativo (Wraith, 2001). Otras complicaciones incluyen la necesidad de donantes compatibles con antígeno leucocitario humano (HLA), la alta tasa de mortalidad asociada con los receptores y la falta de estandarización entre los diferentes regímenes de TMO en diferentes centros clínicos.

Tabla 2.

Estado de tratamientos aprobados y terapias experimentales para LSD con bibliografía seleccionada

TerapiaOrganelo objetivoPOC in vitroPOC in vivoEnsayos clínicosAprobación regulatoriaReferencias
Reemplazo de enzimas (ERT)Lisosoma++++Brady, 2006b Neufeld, 2011
Trasplante de médula ósea (BMT)Lisosoma+++N / AKrivit, 2002 Brady, 2006a
Terapia de reducción de sustrato (SRT)Golgi++++Platt y Butters, 2004 Platt y Jeyakumar, 2008 Cox, 2010
Terapia de mejora enzimática (EET)ER / lisosoma+& # x02212En curso& # x02212Okumiya et al., 2007 Fan, 2008
Terapia génica (GT)Núcleo++En curso& # x02212Gritti, 2011 Tomanin et al., 2012
Detener la lectura completa del codónNúcleo+& # x02212& # x02212& # x02212Brooks et al., 2006
Terapia de modulación de calcio (CMT)ER++& # x02212& # x02212Lloyd-Evans y col., 2008
Terapia de exocitosis mejorada (ExT)Exosoma+& # x02212& # x02212& # x02212Strauss et al., 2010 Medina et al., 2011
Terapia de acompañante por HSp70 (CT)Lisosoma+& # x02212& # x02212& # x02212Kirkegaard y otros, 2010
Terapia de regulación de la proteostasis (PRT)ER+& # x02212& # x02212& # x02212Balch et al., 2008 Mu et al., 2008
Eliminación de colesterol mediante ciclodextrina en la enfermedad NPC1Lisosoma++& # x02212& # x02212Davidson et al., 2009 Ward et al., 2010 Aqul et al., 2011

Otra terapia que se desarrollará y posteriormente se aprobará para los LSD fue la terapia de reducción de sustrato con el fármaco oral de imino-azúcar de molécula pequeña, miglustat (Lachmann, 2006). Esto ha sido aprobado para la enfermedad de Gaucher tipo 1 (en todo el mundo) durante más de una década, y en 2009 para el tratamiento de manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (ahora aprobado en la mayoría de los países / regiones, excepto en EE. UU. Patterson et al., 2007) . Miglustat se dirige a la enzima de Golgi, glucosilceramida sintasa (Platt et al., 1994), y al inhibir parcialmente la biosíntesis de glucoesfingolípidos reduce la carga catabólica de estas moléculas en los lisosomas que no pueden digerirlas. Tiene potencial para ser utilizado en enfermedades con almacenamiento de glucoesfingolípidos, ya que miglustat inhibe el primer paso comprometido en la biosíntesis de esta familia de lípidos. Además, miglustat atraviesa la barrera hematoencefálica, de ahí su beneficio modificador de la enfermedad en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (Patterson et al., 2007). Como todos los medicamentos, este compuesto tiene efectos secundarios, el principal es la inhibición de las disacaridasas, que puede provocar síntomas gastrointestinales, particularmente en los primeros meses de terapia. Más recientemente, el tartrato de eliglustat (Genz-112638) ha entrado en ensayos clínicos en la enfermedad de Gaucher tipo 1 como terapia de reducción de sustrato oral. Como este fármaco tiene una química diferente a la del miglustat, también tiene un perfil de efectos secundarios diferente (Cox, 2010).

Actualmente existen varias estrategias terapéuticas alternativas que han mostrado utilidad en modelos de cultivo de tejidos y / o en modelos animales de estas enfermedades y se resumen en la Tabla 2. Muchos de estos enfoques se dirigen a orgánulos no lisosomales. Sin duda, a medida que se conozca más sobre las cascadas patógenas y su impacto en los orgánulos celulares, surgirán enfoques creativos adicionales para el tratamiento que se someterán a pruebas preclínicas. Debido a la gravedad y complejidad de estos trastornos, es probable que, en última instancia, se necesite una terapia de combinación para apuntar a múltiples pasos / orgánulos en la cascada patógena.

Conclusión

En conclusión, hemos proporcionado algunos ejemplos selectivos que ilustran la complejidad de cómo la disfunción lisosomal afecta a múltiples aspectos de la biología celular, a menudo de formas imprevistas (resumidas en la Fig. 3). Muchas preguntas siguen sin respuesta en este momento, y algunas de ellas se destacan en el Recuadro 1. Sin embargo, el estudio de estas enfermedades raras (Tabla 1) llena dos vacíos en nuestro conocimiento, a saber, proporcionar información fundamental sobre la biología lisosomal y conducir a nuevos enfoques para generar intervenciones terapéuticas de próxima generación para el tratamiento de estos trastornos realmente fascinantes pero devastadores (Tabla 2). Está claro que aunque el almacenamiento se inicia principalmente en el sistema lisosomal endosómico tardío & # x02013autofágico & # x02013, induce una cascada patógena que impacta en múltiples sistemas celulares y orgánulos, lo que sugiere que conceptualmente deberíamos ver estas enfermedades como trastornos del almacenamiento celular y utilizar este conocimiento más amplio. para el diseño de intervenciones terapéuticas.

Recuadro 1. Preguntas abiertas

& # x02022 ¿Cómo afecta el almacenamiento a otros aspectos de la función lisosomal, independientemente del metabolito de almacenamiento primario?

& # x02022 ¿Cómo desencadena el almacenamiento la activación inmune innata?

& # x02022 ¿Cómo afecta el almacenamiento lisosómico a la señalización celular?

& # x02022 ¿Cómo escapan los lípidos almacenados del lisosoma y afectan la función de otros orgánulos?

& # x02022 ¿Cuál es la jerarquía de la cascada patógena en estas enfermedades? ¿Qué pasos se deben seguir para una terapia óptima?

& # x02022 ¿Los defectos genéticos en las lipofuscinosis ceroides neuronales (trastornos NCL) causan síntomas convergentes por casualidad, o los genes dispares funcionan en vías biológicas de células comunes?


Formación de especies reactivas de oxígeno y daño celular

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son moléculas que contienen un átomo de oxígeno con un electrón desapareado en su capa exterior. A medida que se forman los ROS, se vuelven muy inestables debido al electrón desapareado que ahora reside en la capa más externa. Las formas inestables de oxígeno a veces se denominan radicales libres.

¿Cómo se generan realmente las ROS en las células? Una forma es a través de la respiración celular impulsada por transporte de electrones cadena en las mitocondrias. La cadena de transporte de electrones es responsable de generar ATP, la principal fuente de energía para el funcionamiento de una célula. Una molécula clave que ayuda a "reactivar" la cadena de transporte de electrones es el NADH (o dinucleótido de nicotinamida y adenina), que actúa como donante de electrones (es decir, el H en el NADH). NADH a menudo se denomina "coenzima", aunque no es una enzima (una proteína).

El NADH está presente en todas las células y se genera por muchas reacciones bioquímicas. Una forma en que el NADH se genera en grandes cantidades es cuando el alcohol se metaboliza (u oxida) para formar acetaldehído y luego ácido acético. Durante el metabolismo del alcohol, la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH) y NAD + convierten el alcohol en acetilaldehído, generando NADH. Una segunda enzima, la aldehído deshidrogenasa (ALDH) y NAD + convierten el acetaldehído en ácido acético, generando aún más NADH. En estas reacciones, la coenzima NAD + se reduce a NADH (y el alcohol y el acetaldehído se oxidan).

Revisar la oxidación del alcohol por alcohol deshidrogenasa (ADH)

Para obtener más información sobre la oxidación del alcohol por ADH, puede participar en un juego de realidad virtual llamado "DiVE into Alcohol" en www.rise.duke.edu/dive-alcohol.

Ahora hay una gran cantidad de NADH disponible para "reactivar" la respiración mitocondrial. NADH pasa del citosol a la mitocondria donde dona un electrón a la cadena de transporte de electrones. La cadena de transporte de electrones consta de un grupo de proteínas (y algunos lípidos) que trabajan juntas para pasar electrones "por la línea". Finalmente, en presencia de oxígeno, se forma ATP, que proporciona energía para muchas funciones celulares.

Sin embargo, algunos electrones pueden "escapar" de la cadena de transporte de electrones y combinarse con el oxígeno para formar una forma muy inestable de oxígeno llamada radical superóxido (O2• -). El radical superóxido es una de las especies reactivas del oxígeno (ROS).

El radical superóxido es un tipo de radical libre. Los radicales libres tienen un electrón solitario en su orbital externo de electrones y son moléculas muy reactivas porque tienden a donar electrones individuales (e-) o robar e- de otras moléculas. Los radicales libres pueden ser destructivos para los componentes celulares. Los radicales libres a menudo tienen un • mostrado para indicar el único e-.

Nuestras células tienen formas de protegerse de los efectos dañinos de estas moléculas reactivas. Por ejemplo, nuestras células pueden mantener niveles bajos de radicales superóxido con la ayuda de la enzima superóxido dismutasa (SOD). SOD ayuda a reducir el superóxido para formar peróxido de hidrógeno (H2O2), que luego es convertida (desintoxicada) por la enzima catalasa en agua y O2.

Sin embargo, a veces los niveles de superóxido aumentan, por ejemplo, después de la exposición al alcohol (que genera una gran cantidad de NADH). Por lo tanto, se forma más peróxido de hidrógeno y no se puede desintoxicar con la cantidad limitada de catalasa. En cambio, el peróxido de hidrógeno se reduce por el hierro (Fe 2+) (normalmente presente en las células), que dona un electrón para producir el radical hidroxilo (• OH), una molécula muy desagradable. Es extremadamente reactivo y es un gran agente oxidante. El radical hidroxilo oxida componentes celulares como lípidos, proteínas y ADN al robarles literalmente un e- (asociado con un átomo de H), dañando las células.

Figura: El metabolismo (es decir, oxidación) del alcohol produce NADH, que actúa como donante de electrones para la cadena de transporte de electrones (moléculas designadas con números romanos). Los electrones (e-) que se “escapan” de la cadena de transporte de electrones (estrellas en I y III) se combinan con oxígeno para producir radicales superóxido (O2• -). Mediante una serie de reacciones, los radicales superóxido generan radicales hidroxilo (OH •). Los radicales de oxígeno están rodeados de rojo.


El metabolismo puede desequilibrarse.

Las células deben adaptarse a la cantidad de nutrientes disponibles. Entonces, si hay un desequilibrio con la capacidad de la célula para detectar o procesar nutrientes, eso causa problemas.

Con la edad, las células se vuelven menos precisas para detectar la cantidad de glucosa o grasa que hay en el cuerpo, por lo que algunas grasas y azúcares no se procesan adecuadamente. Las células envejecidas acumulan una cantidad excesiva de grasas no porque las personas mayores ingieran mucha grasa, sino porque las células no la digieren correctamente. Esto puede afectar la vía de la insulina y el IGF-1, que desempeñan un papel en la diabetes.

Esta es la razón por la que la diabetes relacionada con la edad es bastante común: los cuerpos de los adultos mayores ya no pueden metabolizar adecuadamente todas las cosas que comen.


Conclusión

El edema se forma cuando se permite que el líquido se mueva de un compartimento de líquidos corporales a otro. Generalmente, esto es el resultado de una condición subyacente.

Hay dos formas principales de edema: intersticial e intracelular:

- En el edema intersticial, se pueden identificar una serie de vías comunes, causadas por cambios en la dinámica capilar (hipertensión, insuficiencia cardíaca, desnutrición, trastornos renales), bloqueo del sistema linfático (cáncer) o por estimulación de la respuesta inflamatoria (traumatismo, lesión , infección)

- El edema intracelular provoca una falta de suministro de oxígeno a las células (como en las úlceras por presión o en el infarto de miocardio), lo que provoca hipoxia celular. Se producen alteraciones en la membrana plasmática debido a la reducción del trifosfato de adenosina.

Los dos tipos de formación de edema no son mutuamente excluyentes, ya que el desarrollo de uno puede conducir a la formación del otro. Una acumulación de líquido en el espacio intersticial o en las células puede destruir las células sanas adyacentes y prevenir la regeneración de los tejidos dañados. Todo el proceso puede exagerarse por la estimulación de la respuesta al estrés, estimulando aún más la inflamación, lo que resulta en un aumento del daño y un empeoramiento de la condición.

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