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¿Cómo restaura una molécula de ARN antisentido la función de la proteína en pacientes con FQ?

¿Cómo restaura una molécula de ARN antisentido la función de la proteína en pacientes con FQ?


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Estoy investigando un tratamiento para la fibrosis quística (FQ) llamado Eluforsen y estoy tratando de comprender el mecanismo por el cual una molécula de ARN puede restaurar la función adecuada de las proteínas. En muchos artículos de investigación me encuentro con la misma frase:

"Eluforsen, es un oligonucleótido de ARN antisentido diseñado para unirse específicamente a la región de ARNm alrededor de la deleción que codifica F508 y restaurar la función de la proteína CFTR".

Pero no puedo encontrar ninguna literatura que explique cómo una molécula de ARN antisentido puede restaurar la función de una proteína por sí misma. Cuando pienso en ARN antisentido, pienso en la interferencia del ARN que no restaura la función de la proteína.


La raíz del problema para la mayoría de los pacientes con fibrosis quística es que tienen dos genes defectuosos para una proteína en particular y al menos uno de estos genes es defectuoso porque le falta un codón de 3 bases para el aminoácido en la posición 508 del proteína.

Eluforsen, también conocido como QR-010, es una molécula de ARN de 33 bases algo modificada. Las bases en él son complementarias a un área centrada en el codón del aminoácido 508 del normal ARNm (ARN mensajero) de la proteína. Dado que al ARNm defectuoso le faltan 3 bases en el medio de esta secuencia, eluforsen se une a solo 30 bases del ARNm y tiene un bucle no unido de tres bases en el medio, como sugiere el movimiento en este diagrama:

[imagen de SEC]

Tal tramo de ARNm de doble hebra es anormal, por supuesto, pero el efecto de su presencia al menos parte del tiempo es hacer que el ARNm se repare en el área dúplex de una manera que rompa la hebra principal opuesta. el bucle e inserta bases de ARN que son complementarias a las tres bases "en exceso" presentes en el bucle de eluforsen. Dado que estas tres bases son complementarias a las bases de ARNm normales en ese punto, el efecto es transformar el ARNm defectuoso en un ARNm normal. Cuando el ARNm reparado es traducido por un ribosoma, se produce una proteína normal y algunos de los síntomas de la enfermedad de FQ se reducen debido a la presencia de proteína normal.

El mecanismo que hace que el ARNm se repare de esta manera aún no se comprende bien (1). La mejora de la condición a partir de un fragmento de ARNm complementario se observó en 2004. (2) Una hipótesis es que la ARNasa H está involucrada en la reparación. (1) Se puede encontrar más información sobre los efectos de QR-010 hacia el final de la referencia (3 ).

(1) Matos y Matos, 2018

(2) Zamecnik et al., 2004

(3) Alton et al., 2016


Ver el vídeo: DNA transcription; RNA translation or protein synthesis; explained (Diciembre 2022).