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¿Cómo se expresan los diferentes genes del genoma humano?

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Se dice que el genoma humano contiene más de veinticinco mil genes, ¿cuántos de estos (pueden) expresarse como un rasgo externo o interno en los seres humanos (por ejemplo, como colores de ojos, colores de cabello, asociación del lóbulo de la oreja, etc.). ¿Otros genes son responsables (principalmente) de qué funcionalidades?


El genoma humano no contiene 30000 genomas, más bien contiene 30000 genes, como nos ha dicho el HGP. El gen humano es un gen dividido, es decir, hay secciones largas de ADN no codificante entre secciones cortas de ADN que realmente codifica. Por lo tanto, hay mucha basura presente. Diferentes genes se expresan mediante un proceso de dos pasos, el primero es la transcripción, donde el ADN se convierte primero en un ARNm, que se somete a un empalme y finalmente ese ARNm se convierte en proteína y este es el segundo paso que se conoce como traducción. Por tanto, es mediante la conversión del segmento de ADN en proteínas lo que ayuda a los diversos genes a expresarse.

En cuanto a lo que hacen los otros genes, no todos los genes están ocupados en determinar los rasgos fenotípicos. También están sucediendo muchas otras cosas ... las diversas reacciones bioquímicas en nuestro cuerpo necesitan ser reguladas por enzimas y la producción de estas enzimas está controlada por estos genes. Para obtener más conocimientos sobre este campo… el concepto de operón lac de Google o el concepto de operón triptófano.


Diferencias individuales causadas por fragmentos de ADN mezclados en el genoma humano

Un estudio realizado por investigadores de Yale ofrece una nueva visión de lo que causa la mayor variabilidad genética entre los individuos, lo que sugiere que se debe menos a mutaciones puntuales que a la presencia de cambios estructurales que hacen que se pierdan segmentos extendidos del genoma humano, reorganizados. o presentar en copias adicionales.

"El enfoque para identificar diferencias genéticas ha estado tradicionalmente en mutaciones puntuales o SNP, cambios en bases únicas en genes individuales", dijo Michael Snyder, profesor de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de Cullman y autor principal del estudio, que fue publicado en Science Express. "Nuestro estudio muestra que una cantidad considerablemente mayor de variación entre individuos se debe al reordenamiento de grandes trozos de ADN".

Aunque el esfuerzo original de secuenciación del genoma humano fue completo, dejó regiones que estaban mal analizadas. Recientemente, los investigadores encontraron que incluso en individuos sanos, muchas regiones del genoma muestran variaciones estructurales. Este estudio fue diseñado para llenar los vacíos en la secuencia del genoma y crear una tecnología para identificar rápidamente variaciones estructurales entre genomas a muy alta resolución en regiones extendidas.

"Nos sorprendió descubrir que la variación estructural es mucho más frecuente de lo que pensábamos y que la mayoría de las variantes tienen un origen antiguo. Muchas de las alteraciones que encontramos ocurrieron antes de que las primeras poblaciones humanas migraran fuera de África", dijo el primer autor Jan Korbel. becario postdoctoral en el Departamento de Biofísica Molecular y Bioquímica de Yale.

Para observar las variantes estructurales que fueron compartidas o diferentes, se analizó el ADN de dos mujeres, una de ascendencia africana y otra de ascendencia europea, utilizando una nueva metodología basada en el ADN llamada Paired-End Mapping (PEM). Los investigadores dividieron el ADN del genoma en trozos de tamaño manejable de unas 3000 bases de largo etiquetados y rescataron los extremos emparejados de los fragmentos y luego analizaron su secuencia con un método de secuenciación rápida de alto rendimiento desarrollado por 454 Life Sciences.

"La secuenciación 454 puede generar cientos de miles de pares de lectura larga que son únicos dentro del genoma humano para determinar de forma rápida y precisa las variaciones genómicas", explicó Michael Egholm, coautor del estudio y vicepresidente de investigación y desarrollo de 454 Life Sciences. .

"El trabajo anterior, basado en mutaciones puntuales, estimó que hay una diferencia del 0,1 por ciento entre los individuos, mientras que este trabajo apunta a un nivel de variación entre dos y cinco veces mayor", dijo Snyder.

"También encontramos 'puntos calientes', regiones particulares donde hay mucha variación", dijo Korbel. "Si bien estas regiones pueden estar todavía en evolución activa, a menudo son regiones asociadas con enfermedades y trastornos genéticos".

"Estos resultados tendrán un impacto en la forma en que las personas estudian los efectos genéticos en las enfermedades", dijo Alex Eckehart Urban, estudiante de posgrado del grupo de Snyder y uno de los autores principales del estudio. "Anteriormente se suponía que los 'puntos de referencia', como los SNP mencionados anteriormente, estaban distribuidos de manera bastante uniforme en los genomas de diferentes personas. Ahora, cuando buscamos un gen de una enfermedad, debemos tener en cuenta que las variaciones estructurales pueden distorsionar el mapa y difieren entre pacientes individuales ".

"Si bien puede parecer una contradicción", dice Snyder, "este estudio respalda los resultados que hemos informado anteriormente sobre la regulación génica como la principal causa de variación. La variación estructural de grandes extensiones del genoma probablemente alterará la regulación de genes individuales dentro de esas secuencias ".

Según los autores, incluso en personas sanas, existen variantes en las que se elimina parte de un gen o se fusionan secuencias de dos genes sin destruir la actividad celular con la que están asociados. Dicen que estos hallazgos muestran que la "lista de partes" del genoma humano puede ser más variable, y posiblemente más flexible, de lo que se pensaba anteriormente.

Otros autores de Yale, además de los autores principales Alex E Urban y Jan Korbel, que también está afiliado al Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Heidelberg, Alemania, son Fabian Grubert, Philip Kim, Dean Palejev, Nicholas Carriero, Andrea Tanzer, Eugenia Saunders, Sherman Weissman y Mark Gerstein. La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, una beca Marie Curie, la Fundación Alexander von Humboldt, The Wellcome Trust, Roche Applied Science y el Centro de Computación de Alto Rendimiento de Yale.

Cita: Science: Science Express (en línea) 28 de septiembre de 2007.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de Yale. Nota: El contenido puede editarse por estilo y longitud.


Nueva perspectiva oriental

A menudo se dice que si se puede imaginar, inevitablemente se hará. Y tal sentimiento no podría ser más cierto en términos de aplicar la ingeniería genética y la biología sintética a los genomas de los organismos de nuestro planeta, incluidos los humanos mismos.

Si bien el proceso de sintetizar y ordenar el código genético tiene muchos procesos, quizás ninguno haya sido tan prometedor como el sistema CRISPR-Cas. Desde experimentos de laboratorio hasta software emergente utilizado para crear código genéticamente casi tan fácilmente como el código para una computadora, la edición de genes nunca ha sido tan fácil, lo que abre la puerta a aplicaciones nunca antes posibles.

Quizás ninguna tecnología haya estado preparada para cambiar el mundo de manera tan profunda. Toda la vida en la Tierra, cada organismo vivo, tiene ahora la posibilidad de ser potencialmente & # 8220editado & # 8221 en el nivel genético más básico, realzándolo o degradándolo, pero cambiándolo para siempre.

La edición de genes o la & # 8220 terapia genética & # 8221 realizada en niños o adultos cambia la composición genética de las células objetivo, después de lo cual y al dividirse, imparte este nuevo material genético en cada nueva célula subsiguiente. Esta es la razón por la que los tratamientos para enfermedades que utilizan terapia génica a menudo tienen éxito con una sola inyección. El & # 8220treatment & # 8221 se auto-replica perpetuamente dentro del cuerpo del paciente. Todo, desde la leucemia hasta los defectos genéticos congénitos, se ha superado en ensayos clínicos con este método.

Hasta donde la ciencia sabe, estos cambios no se pueden transmitir a la descendencia de los pacientes. Sin embargo, cambiar la composición genética de un ser humano en sus primeras etapas de desarrollo puede transmitirse, extendiendo los cambios genéticos realizados en los laboratorios a la población en general.

Las mayores amenazas: el jab y la muerte lenta

Hablar de la edición de genes generalmente gira en torno a su uso para tratar enfermedades y producir super-cultivos y ganado para & # 8220 salvar el mundo & # 8221. Pero como nos ha demostrado la historia, cualquier tecnología no es más que un arma de doble filo. Cualquiera que sea el bien de lo que sea capaz, es proporcionalmente capaz de hacer lo mismo de mal.

El primer y principal peligro de la edición de genes humanos en particular es su uso en vacunas armadas. Tales temores se basan en lo que fue revelado por las Naciones Unidas durante el gobierno del apartheid en Sudáfrica, donde un programa gubernamental llamado & # 8220Project Coast & # 8221 en realidad se esforzó por producir vacunas que fueran específicas de la raza con la esperanza de esterilizar o matar a su población negra. .

Un ejemplo de esta interacción involucró el trabajo contra la fertilidad. Según documentos de RRL [Roodeplaat Research Laboratories], la instalación tenía varios proyectos registrados destinados a desarrollar una vacuna contra la fertilidad. Este fue un proyecto personal del primer director gerente de RRL, el Dr. Daniel Goosen. Goosen, que había realizado una investigación sobre trasplantes de embriones, le dijo a la TRC que él y Basson habían discutido la posibilidad de desarrollar una vacuna contra la fertilidad que pudiera administrarse de forma selectiva, sin el conocimiento del receptor. La intención, dijo, era administrarlo a mujeres negras sudafricanas sin su conocimiento.

En ese momento, la tecnología para lograr tal hazaña nunca se materializó. Ahora tiene.

Otro peligro es la & # 8220 muerte lenta & # 8221. Este sería el proceso de utilizar la edición de genes para afectar a las personas directamente o mediante un suministro de alimentos modificados genéticamente de forma sutil, infectando o matando a grupos demográficos específicos durante un período de tiempo más largo. La ventaja de este método sería la ambigüedad en torno a lo que estaba causando aumentos en el & # 8220cancer & # 8221 y otras enfermedades provocadas por el sistema inmunológico degradado y la salud en general.

Y aunque algunos podrían sentirse tentados a afirmar que los peligros de que esta tecnología se use contra poblaciones sigue siendo únicamente del ámbito de los regímenes & # 8220 nazis eugenistas & # 8221 y racistas sudafricanos, la verdad del asunto es que incluso Washington ha escrito documentos políticos que abogan por el despliegue de armas. en medio del & # 8220mundo de los microbios & # 8221

Mencionado en el informe del Proyecto Neoconservador de EE. UU. Para un Nuevo Siglo Estadounidense & # 8217s (PNAC) 2000 titulado Rebuilding America & # 8217s Defenses, declaró:

La proliferación de misiles balísticos y de crucero y de vehículos aéreos no tripulados (UAV) de largo alcance facilitará la proyección del poder militar en todo el mundo. Las municiones mismas serán cada vez más precisas, mientras que los nuevos métodos de ataque (electrónicos, "no letales", biológicos) estarán más disponibles. (pág.71 de .pdf)

Aunque pueden pasar varias décadas para que se desarrolle el proceso de transformación, con el tiempo, el arte de la guerra en el aire, la tierra y el mar será muy diferente de lo que es hoy, y el "combate" probablemente tendrá lugar en nuevas dimensiones: en espacio, "ciberespacio" y quizás el mundo de los microbios. (p.72 de .pdf)

Y las formas avanzadas de guerra biológica que pueden "apuntar" a genotipos específicos pueden transformar la guerra biológica del reino del terror en una herramienta políticamente útil. (p.72 de .pdf)

La guerra biológica que puede & # 8220 apuntar & # 8221 a genotipos específicos es precisamente lo que ahora es posible con el advenimiento de la edición mejorada de genes. Si bien muchos pueden sospechar que las ganancias por sí solas impulsan a las grandes corporaciones farmacéuticas a impulsar las vacunas en la población mundial, en realidad, lo que también puede representar es un intento de estos mismos conspiradores de crear un medio globalizado bien establecido a través del cual administrar sus armas biológicas específicas, otra más. razón por la cual la cuestión de la salud humana y la biotecnología (y específicamente las vacunas) es una cuestión no solo de negocios, sino también de seguridad nacional.

Sobrescribiendo el planeta y la herencia genética n. ° 8217

Recientemente, los científicos chinos han cruzado lo que muchos comentaristas occidentales, científicos y otros han afirmado que es una & # 8220 línea ética & # 8221 al aplicar la edición de genes a embriones humanos. Los críticos han condenado la medida específicamente porque cualquier humano & # 8220editado & # 8221 en su etapa embrionaria probablemente transferiría esos cambios genéticos a cualquier descendencia que tuvieran al convertirse en adulto.

Sin embargo, muchos de estos críticos han defendido expresamente el mismo uso de la biotecnología, aunque no para los humanos, sino para nuestro suministro de alimentos. Los organismos genéticamente modificados (OGM), en particular los cultivos modificados, transfieren su código genético alterado artificialmente a su próxima generación. La polinización cruzada ha contaminado repetidamente los campos de los agricultores que no usan OGM, creando una controversia cada vez mayor y múltiples demandas y revisiones legales.

En realidad, toda la edición genética, especialmente cuando altera el material genético de las generaciones posteriores, representa una amenaza potencial para la herencia genética de todo el planeta con posibles consecuencias que quizás aún no comprendamos por completo. En un mundo donde la & # 8220ciencia es definitiva & # 8221 con respecto a la humanidad & # 8217s impacto en el planeta & # 8217s clima, exigiendo & # 8220acción urgente & # 8221 para detenerla o revertirla, la ausencia de un ímpetu similar detrás de detener la contaminación de nuestro planeta & # 8220 La herencia genética de # 8217 parece sospechosamente hipócrita, si no completamente imprudente e incluso intencional.

Por supuesto, la edición de genes se hará, con o sin la aprobación de los gobiernos y las personas que gobiernan. Sin embargo, se deben desarrollar y poner en práctica medidas para preservar el patrimonio genético natural del planeta, y tales medidas deben descentralizarse tanto como sea posible.

El James Bond-esque & # 8220Svalbard Global Seed Vault & # 8221 en el clima gélido de Noruega representa una especie de & # 8220backup & # 8221 para muchas de las especies hortícolas del planeta & # 8217s, pero está controlado por los mismos intereses que intencionalmente destruyen el planeta & # 8217s genomas. Representa esencialmente a una banda criminal que se prepara para hundir el barco, pero solo después de asegurarse el único bote salvavidas disponible.

Se deben poner a disposición más botes salvavidas y se requerirá la comprensión de los formuladores de políticas de esta tecnología emergente y las amenazas que presenta, junto con las políticas nacionales y locales para protegerse contra estas amenazas.

Occidente atrapado en su propia hipocresía

Irónicamente, la propia hipocresía de Occidente se ha atado de manos para condenar los movimientos de China para alterar imprudentemente los genomas humanos de los embriones. No solo la actitud de Occidente hacia los OGM en general ahora está perjudicando su caso contra China, la actitud prevaleciente en Occidente de que los embriones ni siquiera son & # 8220 humanos & # 8221 es también críticamente hipócrita, independientemente de cuán irracional, no científico y no calificado (sin embargo, muy conveniente políticamente) tal actitud es.

En Occidente, los niños por nacer son virtualmente & # 8220 basura & # 8221 para ser desechados por capricho. Por lo tanto, se podría perdonar a los chinos por pensar que está perfectamente bien experimentar imprudentemente con ellos. En realidad, el código genético único de un ser humano y la actividad celular metabólica que constituye el comienzo de su vida, que se perpetúan ininterrumpidamente hasta el nacimiento y continúan hasta la muerte, natural o no, comienza en la concepción. Como tal, experimentar con un embrión humano puede no & # 8220 sentirse & # 8221 o & # 8220 verse & # 8221 superficialmente como la experimentación humana, pero científicamente lo es.

Occidente tiene razón al condenar a China por su experimentación con embriones humanos, sin embargo, su confusa hipocresía egoísta ha hecho que esta condena sea incoherente y, lamentablemente, irrelevante.

Independientemente, aquellas naciones que aún se adhieren a un sentido tanto de ciencia objetiva como de humanidad pueden y deben sentar un precedente basado en las realidades descritas anteriormente. Deben reconocer las amenazas y abusos que esta tecnología plantea igualmente con sus beneficios. Deben educar a sus poblaciones para que comprendan la diferencia entre los dos y la importancia de desarrollar una iniciativa nacional de biotecnología como una cuestión tanto de seguridad nacional como de progreso. Pero sobre todo, deben entender que la biotecnología representa la próxima gran revolución, después de la tecnología de la información, y comenzar a construir la infraestructura necesaria para apoyarla.

Sin hacerlo, las naciones se encontrarán mal preparadas para capitalizar sus beneficios o defenderse de sus muchos e increíblemente peligrosos abusos.

El armamentismo, los accidentes e incluso la perspectiva de que las corporaciones globalizadas encuentren y luego hagan inaccesibles las curas para enfermedades y afecciones que afectan a millones, como el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardíacas, son todas amenazas que enfrentamos ahora, nos guste admitirlo o no. Un punto que Occidente hizo correctamente cuando se retorció la mano sobre China y el salto más reciente e imprudente hacia adelante, fue que la cuestión de la biotecnología y el profundo impacto en el genoma humano y la herencia genética de todo el planeta ya no es el tema de un problema. & # 8220futuro & # 8221 escenario. Es un tema de preocupación actual.

Ulson Gunnar, analista geopolítico y escritor con sede en Nueva York, especialmente para la revista en línea “New Eastern Outlook”.


Aplicación de la genómica

La introducción de proyectos de secuenciación de ADN y secuenciación de genoma completo, en particular el Proyecto Genoma Humano, ha ampliado la aplicabilidad de la información de secuencia de ADN. La genómica se está utilizando ahora en una amplia variedad de campos, como la metagenómica, la farmacogenómica y la genómica mitocondrial. La aplicación más conocida de la genómica es comprender y encontrar curas para enfermedades.

Predecir el riesgo de enfermedad a nivel individual

La predicción del riesgo de enfermedad implica la detección e identificación de individuos actualmente sanos mediante el análisis del genoma a nivel individual. Se puede recomendar la intervención con cambios en el estilo de vida y medicamentos antes de la aparición de la enfermedad. Sin embargo, este enfoque es más aplicable cuando el problema surge de una sola mutación genética. Tales defectos solo representan alrededor del 5 por ciento de las enfermedades que se encuentran en los países desarrollados. La mayoría de las enfermedades comunes, como las cardiopatías, son multifactoriales o poligénicas, lo que se refiere a una característica fenotípica que está determinada por dos o más genes, y también por factores ambientales como la dieta. En abril de 2010, los científicos de la Universidad de Stanford publicaron el análisis del genoma de un individuo sano (Stephen Quake, un científico de la Universidad de Stanford, a quien se le ordenó la secuenciación del genoma), el análisis predijo su propensión a adquirir diversas enfermedades. Se realizó una evaluación de riesgos para analizar el porcentaje de riesgo de Quake & rsquos para 55 afecciones médicas diferentes. Se encontró una rara mutación genética que mostró que estaba en riesgo de sufrir un ataque cardíaco repentino. También se predijo que tenía un riesgo del 23 por ciento de desarrollar cáncer de próstata y un riesgo del 1,4 por ciento de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y rsquos. Los científicos utilizaron bases de datos y varias publicaciones para analizar los datos genómicos. Aunque la secuenciación genómica es cada vez más asequible y las herramientas analíticas son cada vez más fiables, quedan por abordar las cuestiones éticas que rodean al análisis genómico a nivel de población. Por ejemplo, ¿podrían utilizarse legítimamente esos datos para cobrar más o menos por seguros o para afectar las calificaciones crediticias?

Estudios de asociación de todo el genoma

Desde 2005, ha sido posible realizar un tipo de estudio llamado estudio de asociación de todo el genoma o GWAS. Un GWAS es un método que identifica diferencias entre individuos en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que pueden estar involucrados en causar enfermedades. El método es particularmente adecuado para enfermedades que pueden verse afectadas por uno o varios cambios genéticos en todo el genoma. Es muy difícil identificar los genes involucrados en una enfermedad de este tipo utilizando información de antecedentes familiares. El método GWAS se basa en una base de datos genética que ha estado en desarrollo desde 2002 llamada Proyecto Internacional HapMap. El Proyecto HapMap secuenció los genomas de varios cientos de individuos de todo el mundo e identificó grupos de SNP. Los grupos incluyen SNP que se encuentran cerca unos de otros en los cromosomas, por lo que tienden a permanecer juntos mediante la recombinación. El hecho de que el grupo permanezca unido significa que identificar un SNP marcador es todo lo que se necesita para identificar todos los SNP del grupo. Hay varios millones de SNP identificados, pero identificarlos en otros individuos que no han secuenciado su genoma completo es mucho más fácil porque solo es necesario identificar los SNP marcadores.

En un diseño común para un GWAS, se eligen dos grupos de individuos, un grupo tiene la enfermedad y el otro grupo no. Los individuos de cada grupo se emparejan en otras características para reducir el efecto de las variables de confusión que causan diferencias entre los dos grupos. Por ejemplo, los genotipos pueden diferir porque los dos grupos provienen principalmente de diferentes partes del mundo. Una vez que se eligen los individuos, y normalmente su número es de mil o más para que el estudio funcione, se obtienen muestras de su ADN. El ADN se analiza utilizando sistemas automatizados para identificar grandes diferencias en el porcentaje de SNP particulares entre los dos grupos. A menudo, el estudio examina un millón o más de SNP en el ADN. Los resultados de GWAS se pueden usar de dos maneras: las diferencias genéticas pueden usarse como marcadores de susceptibilidad a la enfermedad en individuos no diagnosticados, y los genes particulares identificados pueden ser objetivos para la investigación de la vía molecular de la enfermedad y terapias potenciales. Una consecuencia del descubrimiento de las asociaciones de genes con enfermedades ha sido la formación de empresas que proporcionan la denominada "genómica ldquopersonal", que identificará los niveles de riesgo de diversas enfermedades basándose en un complemento de SNP individual y rsquos. La ciencia detrás de estos servicios es controvertida.

Debido a que GWAS busca asociaciones entre genes y enfermedades, estos estudios brindan datos para otras investigaciones sobre las causas, en lugar de responder preguntas específicas por sí mismos. Una asociación entre una diferencia genética y una enfermedad no significa necesariamente que haya una relación de causa y efecto. Sin embargo, algunos estudios han proporcionado información útil sobre las causas genéticas de las enfermedades. Por ejemplo, tres estudios diferentes en 2005 identificaron un gen para una proteína involucrada en la regulación de la inflamación en el cuerpo que está asociada con una ceguera que causa una enfermedad llamada degeneración macular relacionada con la edad. Esto abrió nuevas posibilidades para la investigación de la causa de esta enfermedad. Se ha identificado un gran número de genes asociados con la enfermedad de Crohn & rsquos utilizando GWAS, y algunos de ellos han sugerido nuevos mecanismos hipotéticos para la causa de la enfermedad.

Farmacogenómica

La farmacogenómica implica evaluar la eficacia y seguridad de los medicamentos sobre la base de la información de la secuencia genómica de un individuo. La información de la secuencia del genoma personal se puede utilizar para prescribir medicamentos que serán más efectivos y menos tóxicos en función del genotipo individual del paciente y rsquos. El estudio de los cambios en la expresión génica podría proporcionar información sobre el perfil de transcripción génica en presencia del fármaco, que puede utilizarse como un indicador temprano del potencial de efectos tóxicos. Por ejemplo, los genes involucrados en el crecimiento celular y la muerte celular controlada, cuando se alteran, podrían conducir al crecimiento de células cancerosas. Los estudios de todo el genoma también pueden ayudar a encontrar nuevos genes implicados en la toxicidad de los fármacos. Es posible que las firmas genéticas no sean completamente precisas, pero se pueden probar más a fondo antes de que surjan los síntomas patológicos.

Metagenómica

Tradicionalmente, la microbiología se ha enseñado con la idea de que los microorganismos se estudian mejor en condiciones de cultivo puro, lo que implica aislar un solo tipo de célula y cultivarlo en el laboratorio. Dado que los microorganismos pueden pasar por varias generaciones en cuestión de horas, sus perfiles de expresión génica se adaptan muy rápidamente al nuevo entorno de laboratorio. Por otro lado, muchas especies se resisten a ser cultivadas de forma aislada. La mayoría de los microorganismos no viven como entidades aisladas, sino en comunidades microbianas conocidas como biopelículas. Por todas estas razones, el cultivo puro no siempre es la mejor forma de estudiar los microorganismos. La metagenómica es el estudio de los genomas colectivos de múltiples especies que crecen e interactúan en un nicho ambiental. La metagenómica se puede utilizar para identificar nuevas especies más rápidamente y analizar el efecto de los contaminantes en el medio ambiente (Figura 10.3.3). Las técnicas de metagenómica ahora también se pueden aplicar a comunidades de eucariotas superiores, como los peces.

Figura 10.3.3: La metagenómica implica aislar ADN de múltiples especies dentro de un nicho ambiental. El ADN se corta y secuencia, lo que permite reconstruir secuencias del genoma completo de múltiples especies a partir de secuencias de piezas superpuestas.

Creación de nuevos biocombustibles

Se está utilizando el conocimiento de la genómica de los microorganismos para encontrar mejores formas de aprovechar los biocombustibles de algas y cianobacterias. Las principales fuentes de combustible en la actualidad son el carbón, el petróleo, la madera y otros productos vegetales como el etanol. Aunque las plantas son recursos renovables, todavía existe la necesidad de encontrar más fuentes alternativas de energía renovable para satisfacer las demandas de energía de nuestra población y rsquos. El mundo microbiano es uno de los mayores recursos de genes que codifican nuevas enzimas y producen nuevos compuestos orgánicos, y permanece en gran parte sin explotar. Este vasto recurso genético tiene el potencial de proporcionar nuevas fuentes de biocombustibles (Figura 10.3.4).

Figura 10.3.4: Se probaron combustibles renovables en barcos y aviones de la Armada en el primer Foro de Energía Naval. (crédito: modificación del trabajo de John F. Williams, Marina de los EE. UU.)

Genómica mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares que contienen su propio ADN. El ADN mitocondrial muta a un ritmo rápido y se utiliza a menudo para estudiar las relaciones evolutivas. Otra característica que hace interesante el estudio del genoma mitocondrial es que en la mayoría de los organismos multicelulares, el ADN mitocondrial se transmite de la madre durante el proceso de fertilización. Por esta razón, la genómica mitocondrial se usa a menudo para rastrear la genealogía.

Genómica en análisis forense

La información y las pistas obtenidas de muestras de ADN encontradas en la escena del crimen se han utilizado como prueba en casos judiciales, y se han utilizado marcadores genéticos en análisis forenses. El análisis genómico también se ha vuelto útil en este campo. En 2001, se publicó el primer uso de la genómica en medicina forense. Fue un esfuerzo de colaboración entre las instituciones de investigación académica y el FBI para resolver los misteriosos casos de ántrax (Figura 10.3.5) que fue transportado por el Servicio Postal de los Estados Unidos. La bacteria del ántrax se convirtió en un polvo infeccioso y se envió por correo a los medios de comunicación y a dos senadores de EE. UU. El polvo infectó al personal administrativo y a los trabajadores postales que abrieron o manipularon las cartas. Cinco personas murieron y 17 enfermaron a causa de la bacteria. Usando genómica microbiana, los investigadores determinaron que una cepa específica de ántrax se usó en todos los correos eventualmente, la fuente fue rastreada hasta un científico en un laboratorio nacional de biodefensa en Maryland.

Figura 10.3.5: Bacillus anthracis es el organismo que causa el ántrax. (crédito: modificación del trabajo por datos de barra de escala de los CDC de Matt Russell)

Genómica en agricultura

La genómica puede reducir los ensayos y fallas involucradas en la investigación científica hasta cierto punto, lo que podría mejorar la calidad y cantidad de los rendimientos de los cultivos en la agricultura (Figura 10.3.6). Vincular rasgos a genes o firmas de genes ayuda a mejorar el mejoramiento de cultivos para generar híbridos con las cualidades más deseables. Los científicos usan datos genómicos para identificar rasgos deseables y luego transfieren esos rasgos a un organismo diferente para crear un nuevo organismo modificado genéticamente, como se describe en el módulo anterior. Los científicos están descubriendo cómo la genómica puede mejorar la calidad y cantidad de la producción agrícola. Por ejemplo, los científicos podrían usar características deseables para crear un producto útil o mejorar un producto existente, como hacer que un cultivo sensible a la sequía sea más tolerante a la estación seca.

Figura 10.3.6: Se pueden fabricar plantas agrícolas transgénicas para resistir enfermedades. Estas ciruelas transgénicas son resistentes al virus de la viruela de la ciruela. (crédito: Scott Bauer, USDA ARS)

Proteómica

Las proteínas son los productos finales de genes que realizan la función codificada por el gen. Las proteínas están compuestas de aminoácidos y juegan un papel importante en la célula. Todas las enzimas (excepto las ribozimas) son proteínas y actúan como catalizadores que afectan la velocidad de las reacciones. Las proteínas también son moléculas reguladoras y algunas son hormonas. Las proteínas transportadoras, como la hemoglobina, ayudan a transportar oxígeno a varios órganos. Los anticuerpos que se defienden de partículas extrañas también son proteínas. En el estado de enfermedad, la función de las proteínas puede verse afectada debido a cambios a nivel genético o debido al impacto directo sobre una proteína específica.

Un proteoma es el conjunto completo de proteínas producidas por un tipo de célula. Los proteomas se pueden estudiar utilizando el conocimiento de los genomas porque los genes codifican los ARNm y los ARNm codifican proteínas. El estudio de la función de los proteomas se llama proteómica. La proteómica complementa la genómica y es útil cuando los científicos quieren probar sus hipótesis basadas en genes. Aunque todas las células de un organismo multicelular tienen el mismo conjunto de genes, el conjunto de proteínas producidas en diferentes tejidos es diferente y depende de la expresión génica. Por tanto, el genoma es constante, pero el proteoma varía y es dinámico dentro de un organismo. Además, los ARN se pueden empalmar alternativamente (cortar y pegar para crear combinaciones novedosas y proteínas nuevas), y muchas proteínas se modifican después de la traducción. Aunque el genoma proporciona un modelo, la arquitectura final depende de varios factores que pueden cambiar la progresión de los eventos que generan el proteoma.

Se están estudiando genomas y proteomas de pacientes que padecen enfermedades específicas para comprender la base genética de la enfermedad. La enfermedad más destacada que se estudia con métodos proteómicos es el cáncer (Figura 10.3.7). Se están utilizando enfoques proteómicos para mejorar el cribado y la detección temprana del cáncer, esto se logra mediante la identificación de proteínas cuya expresión se ve afectada por el proceso de la enfermedad. Una proteína individual se denomina biomarcador, mientras que un conjunto de proteínas con niveles de expresión alterados se denomina firma proteica. Para que un biomarcador o una proteína sea útil como candidato para el cribado y la detección precoces de un cáncer, debe secretarse en los fluidos corporales como el sudor, la sangre o la orina, de modo que se puedan realizar cribados a gran escala de forma no invasiva. . El problema actual con el uso de biomarcadores para la detección temprana del cáncer es la alta tasa de resultados falsos negativos. Un resultado falso negativo es un resultado de prueba negativo que debería haber sido positivo. En otras palabras, muchos casos de cáncer pasan desapercibidos, lo que hace que los biomarcadores no sean fiables. Algunos ejemplos de biomarcadores de proteínas utilizados en la detección del cáncer son CA-125 para el cáncer de ovario y PSA para el cáncer de próstata. Las firmas de proteínas pueden ser más confiables que los biomarcadores para detectar células cancerosas. Proteomics is also being used to develop individualized treatment plans, which involves the prediction of whether or not an individual will respond to specific drugs and the side effects that the individual may have. Proteomics is also being used to predict the possibility of disease recurrence.

Figure 10.3.7: This machine is preparing to do a proteomic pattern analysis to identify specific cancers so that an accurate cancer prognosis can be made. (credit: Dorie Hightower, NCI, NIH)

The National Cancer Institute has developed programs to improve the detection and treatment of cancer. The Clinical Proteomic Technologies for Cancer and the Early Detection Research Network are efforts to identify protein signatures specific to different types of cancers. The Biomedical Proteomics Program is designed to identify protein signatures and design effective therapies for cancer patients.


Scientists discover new roles for viral genes in the human genome

Singapore – The human genome is the blueprint for human life, but much of this blueprint still remains a mystery. Researchers from A*STAR's Genome Institute of Singapore (GIS) have now discovered that sequences from old viruses that were thought to be useless, might contribute to the earliest cell types in the human life cycle. These newly discovered viral elements can be used to identify new types of embryonic stem cells, opening more possibilities to understanding human development and diseases.

The viral sequences that are the focus of the discovery are similar to retroviruses , but since they are a part of the human genome, they are known as endogenous retroviruses (ERV). ERVs are able to reinsert another copy of their own DNA into the human genome once they are activated. Since they mainly multiply their own DNA, they are sometimes referred to as 'selfish DNA'. Because of their 'selfishness', ERVs are potentially dangerous when they destroy genes that are essential to human life. In a study recently published in Célula madre celular, scientists describe that many ERVs are activated in cells from early embryos, but instead of being harmful, they might have become useful over the course of evolution.

Genes that are activated are transcribed into RNA to function. Therefore, scientists investigate the RNAs in the cell to identify active genes. "When we investigated public data from embryonic cells, we found that many RNAs originated from regions in the human genome that are ERVs," explained GIS Fellow Dr Jonathan Göke, who led the study. "We did not only observe isolated events, but systematic activation of these ERVs. Every cell type showed transcription of specific classes, something that is very unlikely to occur by chance".

"Many ERV elements are only fragments of the full viruses," added Dr Göke. "They maintain the activation sequence, but the RNA that they generate can be very different from the RNA that retroviruses generate". In many cases, these ERV-RNAs are even parts of RNAs generated from other genes. This way, ERVs might have evolved to gain a new function they might have become a part of the blueprint for human life.

ERVs have been shown to play a role in diseases such as cancer. Because many ERVs are not expressed in the most widely used cell models, and they do not exist in mouse, scientists do not yet fully understand their function. The researchers now showed that a part of the ERVs which functions as activator can be used to identify cells that show expression of these ERV families. Such cells might overcome the limitations of current cell models to study the role and function of ERVs in development and disease.

"These are fascinating findings as the embryonic cells that express these ERV-derived RNAs are fundamental to the human life cycle. Now the big question is what they are actually doing." said Dr Guillaume Bourque, associate professor at the McGill University in Canada, who has worked on ERVs himself for many years. "From research with human embryonic stem cells, we know that ERVs have become essential, so it is quite likely that the ERVs described in this study contribute in a number of ways to human development."

"This is a very exciting study," said Prof Huck-Hui Ng, executive director of the GIS. "The results open up many new opportunities to better understand why and how embryonic cells are different from adult cells, and what role these newly discovered ERV-genes play. Some ERVs may even be involved in the formation of diseases, such as cancer."

Dr Göke's team at the GIS plans to take their research further. "We are now developing new algorithms that will help us identify additional ERVs in the human genome, and we try to isolate cells that express these ERV-RNAs. This way we will be able to study their function and how they contribute to human diseases".


Conclusión

We describe that genes with housekeeping expression contain more divergent promoters than genes with a more restricted tissue expression. Importantly, this property cannot be fully explained by the functional class of the encoded gene products, or by a higher prevalence of CpG islands in HK gene promoters. In addition, we have identified a number of transcription factors that are likely to play a predominant role in the control of HK gene expression. We argue that the lower promoter conservation observed in HK genes could be due to a more simple regulation of gene transcription.


Peter Kerpedjiev necesitaba un curso intensivo de genética. Un ingeniero de software con cierta formación en bioinformática, estaba haciendo un doctorado y pensó que realmente le ayudaría conocer algunos fundamentos de la biología. "Si quisiera tener una conversación inteligente con alguien, ¿qué genes necesito saber?" el se preguntó.

Kerpedjiev fue directamente a los datos. Durante años, la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (NLM) ha etiquetado sistemáticamente casi todos los artículos de su popular base de datos PubMed que contienen información sobre lo que hace un gen. Kerpedjiev extrajo todos los artículos marcados que describen la estructura, función o ubicación de un gen o la proteína que codifica.

Clasificando los registros, compiló una lista de los genes más estudiados de todos los tiempos, una especie de "éxitos principales" del genoma humano y varios otros genomas además.

Encabezando la lista, descubrió, hay un gen llamado TP53. Hace tres años, cuando Kerpedjiev hizo por primera vez su análisis, los investigadores habían examinado el gen o la proteína que produce, p53, en unos 6.600 artículos. Hoy, ese número es de alrededor de 8.500 y sigue aumentando. En promedio, cada día se publican alrededor de dos artículos que describen nuevos detalles de la biología básica de TP53.

Su popularidad no debería ser una novedad para la mayoría de los biólogos. El gen es un supresor de tumores y es ampliamente conocido como el "guardián del genoma". Está mutado en aproximadamente la mitad de todos los cánceres humanos. “Eso explica su poder de permanencia”, dice Bert Vogelstein, genetista de cáncer de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. En el cáncer, dice, "no hay gen más importante".

Pero algunos genes que encabezan las listas de éxitos son menos conocidos, incluidos algunos que se destacaron en épocas pasadas de la investigación genética, solo para pasar de moda a medida que avanzaba la tecnología. "La lista fue sorprendente", dice Kerpedjiev, ahora un postdoctorado que estudia la visualización de datos genómicos en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts. "Algunos genes eran predecibles, otros eran completamente inesperados".

Para descubrir mas, Naturaleza trabajó con Kerpedjiev para analizar los genes más estudiados de todos los tiempos (ver "Los 10 mejores"). El ejercicio ofrece más que un tema de conversación: arroja luz sobre tendencias importantes en la investigación biomédica, revelando cómo las preocupaciones sobre enfermedades específicas o problemas de salud pública han cambiado las prioridades de investigación hacia genes subyacentes. También muestra cómo solo unos pocos genes, muchos de los cuales abarcan disciplinas y áreas de enfermedades, han dominado la investigación.

Fuente: Peter Kerpedjiev / NCBI-NLM

De los aproximadamente 20.000 genes que codifican proteínas en el genoma humano, solo 100 representan más de una cuarta parte de los artículos etiquetados por la NLM. Miles quedan sin estudiar en un año determinado. “Es revelador cuánto no sabemos porque simplemente no nos molestamos en investigarlo”, dice Helen Anne Curry, historiadora de la ciencia en la Universidad de Cambridge, Reino Unido.

Dentro y fuera de la moda

En 2002, justo después de que se publicaran los primeros borradores del genoma humano, la NLM comenzó a agregar sistemáticamente etiquetas de "referencia genética en función", o GeneRIF, a los artículos 1. Ha extendido esa anotación a la década de 1960, a veces utilizando otras bases de datos para ayudar a completar los detalles. No es un disco perfectamente curado. “En general, el conjunto de datos es algo ruidoso”, dice Terence Murphy, científico del NLM en Bethesda, Maryland. Probablemente exista algún sesgo de muestreo para los artículos publicados antes de 2002, advierte. Eso significa que algunos genes están sobrerrepresentados y algunos pueden faltar por error. "Pero no es terrible", dice Murphy. "A medida que se agregan varios genes, eso reduce potencialmente algunos de estos sesgos".

Con esa salvedad señalada, los registros de PubMed revelan algunos períodos históricos distintos en los que los artículos relacionados con los genes tendían a centrarse en temas candentes particulares (consulte "Genes de moda a lo largo de los años"). Antes de mediados de la década de 1980, por ejemplo, gran parte de la investigación genética se centraba en la hemoglobina, la molécula transportadora de oxígeno que se encuentra en los glóbulos rojos. Más del 10% de todos los estudios sobre genética humana antes de 1985 se referían de alguna manera a la hemoglobina.

Fuente: Peter Kerpedjiev / NCBI-NLM

En ese momento, los investigadores todavía se basaban en el trabajo inicial de Linus Pauling y Vernon Ingram, bioquímicos pioneros que fueron pioneros en el estudio de la enfermedad a nivel molecular con descubrimientos en las décadas de 1940 y 1950 sobre cómo la hemoglobina anormal causaba la anemia de células falciformes. El biólogo molecular Max Perutz, que ganó una participación en el Premio Nobel de Química de 1962 por su mapa 3D de la estructura de la hemoglobina, continuó explorando cómo la forma de la proteína se relacionaba con su función durante décadas después.

Según Alan Schechter, médico científico y consultor histórico senior de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. En Bethesda, los genes de la hemoglobina, más que cualquier otro en ese momento, ofrecieron "una entrada para comprender y quizás tratar una enfermedad molecular".

Schechter, un investigador de la anemia drepanocítica, dice que esos genes fueron un tema de conversación tanto en las principales reuniones de genética como en las de enfermedades de la sangre en los años setenta y principios de los ochenta. Pero a medida que los investigadores obtuvieron acceso a nuevas tecnologías para secuenciar y manipular el ADN, comenzaron a pasar a otros genes y enfermedades, incluida una infección entonces misteriosa que atacaba predominantemente a los hombres homosexuales.

Incluso antes del descubrimiento de 1983 de que el VIH era la causa del SIDA, inmunólogos clínicos como David Klatzmann habían notado un patrón peculiar entre las personas con la enfermedad. "Me sorprendió el hecho de que estas personas no tenían células T4", recuerda Klatzmann, que ahora se encuentra en la Universidad Pierre y Marie Curie de París. Mostró 2 en experimentos de cultivo celular que el VIH parecía infectar y destruir selectivamente estas células, un subconjunto de las células T del sistema inmunológico. La pregunta era: ¿cómo estaba entrando el virus en la célula?

Klatzmann razonó que la proteína de superficie (más tarde llamada CD4) que los inmunólogos usaron para definir este conjunto de células también podría servir como el receptor a través del cual el VIH ingresó a la célula. Tenía razón, como informó 3 en un estudio publicado en diciembre de 1984, junto con un artículo similar 4 del virólogo molecular Robin Weiss, entonces del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, y sus colegas.

Dentro de tres años, CD4 fue el gen principal en la literatura biomédica. Permaneció así de 1987 a 1996, un período en el que representó el 1-2% de todas las etiquetas contabilizadas por la NLM.

Esa atención se debió en parte a los esfuerzos por abordar la emergente crisis del SIDA. A finales de la década de 1980, por ejemplo, varias empresas incursionaron en la idea de diseñar formas terapéuticas de la proteína CD4 que pudieran absorber las partículas del VIH antes de que infectaran las células sanas. Pero los resultados de pequeños ensayos en humanos demostraron ser “decepcionantes”, dice Jeffrey Lifson, director del Programa de SIDA y Virus del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. En Frederick, Maryland.

Una parte aún mayor de CD4La popularidad tuvo que ver con la inmunología básica. En 1986, los investigadores se dieron cuenta de que las células T que expresan CD4 podrían subdividirse en dos poblaciones distintas: una que elimina las bacterias y virus que infectan a las células y otra que protege contra parásitos como los gusanos, que causan enfermedades sin invadir las células. “Fue un momento bastante emocionante, porque realmente entendimos muy poco”, dice Dan Littman, inmunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York. Justo el año anterior, había ayudado a clonar el ADN que codifica CD4 e insertarlo en la bacteria 5, de modo que se pudieran producir grandes cantidades de proteína para la investigación.

Una década más tarde, Littman también codirigió uno de los tres equipos para demostrar 6 que para ingresar a las células, el VIH usa otro receptor junto con el CD4: una proteína identificada como CCR5. Estos, y un segundo co-receptor llamado CXCR4, han seguido siendo el foco de una intensa investigación global sobre el VIH desde entonces, con el objetivo, aún no cumplido, de bloquear la entrada del virus en las células.

Quince minutos de fama

By the early 1990s, TP53 ya estaba en ascenso. Pero antes de que subiera a la cima de la escala de genes humanos, hubo algunos años en los que un gen menos conocido llamado GRB2 estaba en el centro de atención.

En ese momento, los investigadores estaban comenzando a identificar las interacciones de proteínas específicas involucradas en la comunicación celular. Gracias al trabajo pionero del biólogo celular Tony Pawson, los científicos sabían que algunas pequeñas proteínas intracelulares contenían un módulo llamado SH2, que podía unirse a proteínas activadas en la superficie de las células y transmitir una señal al núcleo.

En 1992, Joseph Schlessinger, bioquímico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, demostró 7 que la proteína codificada por GRB2 - proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento - fue ese punto de relevo. Contiene un módulo SH2 así como dos dominios que activan proteínas involucradas en el crecimiento y supervivencia celular. "Es un casamentero molecular", dice Schlessinger.

Otros investigadores pronto llenaron los vacíos, abriendo un campo de estudio en la transducción de señales. Y aunque pronto se descubrieron muchos otros componentes básicos de la señalización celular, que en última instancia condujeron a tratamientos para el cáncer, los trastornos autoinmunes, la diabetes y las enfermedades cardíacas. GRB2 se mantuvo a la vanguardia y fue el gen de mayor referencia durante tres años a fines de la década de 1990.

En parte, eso fue porque GRB2 “Fue la primera conexión física entre dos partes de la cascada de transducción de señales”, dice Peter van der Geer, bioquímico de la Universidad Estatal de San Diego en California. Además, "está involucrado en muchos aspectos diferentes de la regulación celular".

GRB2 es algo atípico en la lista más estudiada. No es una causa directa de enfermedad ni es un objetivo de drogas, lo que quizás explique por qué su momento en el sol fue fugaz. "Hay algunas estrellas en ascenso que caen muy rápidamente porque no tienen valor clínico", dice Thierry Soussi, un veterano TP53 investigadora del Instituto Karolinska de Estocolmo y de la Universidad Pierre y Marie Curie. Los genes con poder de permanencia suelen mostrar algún tipo de potencial terapéutico que atrae el apoyo de las agencias de financiación. "Siempre es así", dice Soussi. "La importancia de un gen está vinculada a su valor clínico".

También se puede vincular a ciertas propiedades del gen, como los niveles en los que se expresa, cuánto varía entre poblaciones y las características de su estructura. Eso es según un análisis de Thomas Stoeger, biólogo de sistemas de la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois, quien informó este mes en un simposio en Heidelberg, Alemania, que podía predecir qué genes atraerían la mayor atención, simplemente conectando tales atributos en un algoritmo.

Stoeger piensa que las razones de estas asociaciones se reducen en gran medida a lo que él llama descubrimiento. Los genes populares se encontraban en áreas calientes de la biología y podrían probarse con las herramientas disponibles en ese momento. "Es más fácil estudiar algunas cosas que otras", dice Stoeger, y eso es un problema, porque una gran cantidad de genes siguen sin caracterizarse y poco explorarse, lo que deja grandes lagunas en la comprensión de la salud y la enfermedad humanas.

Curry también apunta a “factores técnicos, sociales y económicos entrelazados” moldeados por políticos, farmacéuticos y defensores de los pacientes.

Lugar exacto, momento exacto

Stoeger también ha rastreado cómo las características generales de los genes populares han cambiado con el tiempo. Descubrió, por ejemplo, que en la década de 1980, los investigadores se centraron principalmente en genes cuyos productos proteicos se encontraban fuera de las células. Probablemente se deba a que estas proteínas fueron más fáciles de aislar y estudiar. Sólo más recientemente la atención se centró en genes cuyos productos se encuentran dentro de la célula.

Ese cambio ocurrió junto con la publicación del genoma humano, dice Stoeger. El avance habría abierto un porcentaje mayor de genes a la investigación.

Sin embargo, muchos de los genes más explorados no se ajustan a estas tendencias más amplias. La proteína p53, por ejemplo, está activa dentro del núcleo. Todavía TP53 se convirtió en el gen más estudiado alrededor del año 2000. Al igual que muchos de los genes que llegaron a dominar la investigación biológica, no se entendió adecuadamente después de su descubrimiento inicial, lo que puede explicar por qué pasaron varias décadas después de la caracterización de la proteína en 1979 para que el gen subir al primer lugar en la literatura.

Al principio, la comunidad de investigadores del cáncer lo confundió con un oncogén, uno que, cuando muta, impulsa el desarrollo del cáncer. No fue hasta 1989 que Suzanne Baker, una estudiante de posgrado en el laboratorio de Vogelstein, demostró 8 que en realidad era un supresor de tumores. Sólo entonces los estudios funcionales del gen empezaron a cobrar fuerza. "Por el aumento en las publicaciones que aumentan esencialmente en ese punto, se puede ver que había muchas personas que estaban realmente muy interesadas", dice Baker, ahora investigador de tumores cerebrales en el Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Memphis, Tennesse.

La investigación sobre el cáncer humano también llevó a los científicos a TNF, el subcampeón de TP53 como el gen humano con más referencias de todos los tiempos, con más de 5300 citas en los datos de NLM (ver "Principales genes"). Codifica una proteína - factor de necrosis tumoral - nombrada en 1975 debido a su capacidad para destruir células cancerosas. Pero la acción contra el cáncer demostró no ser TNFFunción principal. Las formas terapéuticas de la proteína TNF fueron altamente tóxicas cuando se probaron en personas.

Fuente: Peter Kerpedjiev / NCBI-NLM

El gen resultó ser un mediador de la inflamación, su efecto sobre los tumores fue secundario. Una vez que eso quedó claro a mediados de la década de 1980, la atención se centró rápidamente en las pruebas de anticuerpos que bloquean su acción. Ahora, las terapias anti-TNF son los pilares del tratamiento para los trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide, que colectivamente generan decenas de miles de millones de dólares en ventas anuales en todo el mundo.

“Este es un ejemplo en el que el conocimiento del gen y el producto del gen ha cambiado relativamente rápido la salud del mundo”, dice Kevin Tracey, neurocirujano e inmunólogo del Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset, Nueva York.

TP53El dominio fue brevemente interrumpido por otro gen, APOE. Descrita por primera vez a mediados de la década de 1970 como un transportador involucrado en la eliminación del colesterol de la sangre, la proteína APOE fue "considerada seriamente" como un tratamiento hipolipemiante para prevenir enfermedades cardíacas, dice Robert Mahley, un pionero en el campo en la Universidad de California, San Francisco, que probó el enfoque en conejos 9.

En última instancia, la creación de estatinas a fines de la década de 1980 condenó esta estrategia al basurero de la historia farmacéutica. Pero luego, el neurocientífico Allen Roses y sus colegas encontraron la proteína APOE unida en las placas cerebrales pegajosas de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Mostraron 10 en 1993 que una forma particular del gen, APOE4, se asoció con un riesgo mucho mayor de contraer la enfermedad.

Esto generó un interés mucho más amplio en el gen. Aún así, tomó tiempo avanzar en la tabla más estudiada. “La recepción fue muy agradable”, recuerda Ann Saunders, neurogenetista y directora ejecutiva de Zinfandel Pharmaceuticals en Chapel Hill, Carolina del Norte, que colaboró ​​con Roses, su difunto esposo. La hipótesis amiloide, que establece que la acumulación de un fragmento de proteína llamado amiloide-β es responsable de la enfermedad, estaba de moda en la comunidad de investigadores del Alzheimer en ese momento. Y pocos investigadores parecían interesados ​​en averiguar qué tenía que ver una proteína transportadora de colesterol con la enfermedad. Pero el vínculo genético entre APOE4 y el riesgo de Alzheimer resultó "irrefutable", dice Mahley, y en 2001, APOE superado brevemente TP53. Permanece entre los cinco primeros de todos los tiempos, al menos para los humanos (ver "Más allá de lo humano").

Más allá de lo humano

La Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Ha rastreado referencias a genes de docenas de especies, incluidos ratones, moscas y otros organismos modelo importantes, así como virus. En cuanto a los genes de todas las especies, más de dos tercios de los 100 genes más estudiados durante los últimos 50 años han sido humanos (ver "La colección de genes"). Pero los genes no humanos aparecen bastante arriba en la lista. A menudo, estos tienen un vínculo claro con la salud humana, como ocurre con las versiones de ratón de TP53, o env, un gen viral que codifica las proteínas de la envoltura que participan en la entrada a una célula.

Fuente: Peter Kerpedjiev / NCBI-NLM

Otros se convirtieron en fundamentales para estudios genéticos más amplios. Un gen de la mosca de la fruta. Drosophila melanogaster conocido simplemente como blanco ha sido el foco de alrededor de 3.600 artículos, que se remontan a cuando el biólogo Thomas Hunt Morgan, que trabajaba en la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York, miró a través de una lupa un día de 1910 y vio una sola mosca macho con ojos blancos en lugar de rojos 11. Debido a que su producto provoca un cambio fácilmente observable en la mosca, el blanco El gen sirve como marcador para los científicos que buscan mapear y manipular el genoma de la mosca. Ha estado involucrado en muchos descubrimientos fundamentales 12, como la demostración de que se pueden duplicar grandes extensiones de ADN debido al intercambio desigual entre cromosomas coincidentes.

El gen no humano más popular de todos los tiempos es en realidad un punto en el genoma del ratón cuya función normal sigue siendo poco conocida. Rosa26 proviene de un experimento publicado el 13 en 1991, en el que los biólogos celulares Philippe Soriano y Glenn Friedrich utilizaron un virus para insertar un gen modificado al azar en células madre embrionarias de ratón. En una línea celular, denominada ROSA26, el gen diseñado parecía estar activo en todo momento y en casi todos los tipos de células. El descubrimiento sirvió como un bloque de construcción para la creación de herramientas para fabricar y manipular ratones transgénicos. “La gente empieza a usarlo como loca”, recuerda Soriano, quien ahora está en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York. Hasta ahora, el locus genético conocido como Rosa26 ha participado en unos 6.500 estudios funcionales. Es solo superado por TP53.

Como otros genes populares, APOE está bien estudiado porque es fundamental para uno de los mayores problemas de salud sin resolver del día. Pero también es importante porque las terapias anti-amiloides se han desvanecido en su mayoría en las pruebas clínicas. “Odio decir esto, pero lo que me ayudó fueron los ensayos fallidos”, dice Mahley, quien este año recaudó US $ 63 millones para su empresa E-Scape Bio para desarrollar medicamentos que se dirigen a la proteína APOE4. Esos fracasos, dice, obligaron a la industria y a las agencias de financiación a repensar las estrategias terapéuticas para combatir el Alzheimer.

Ahí está el problema: se necesita una cierta confluencia de biología, presión social, oportunidad comercial y necesidad médica para que cualquier gen se estudie más que cualquier otro. Pero una vez que ha llegado a los escalones superiores, hay un "nivel de conservadurismo", dice Gregory Radick, historiador de la ciencia de la Universidad de Leeds, Reino Unido, "con ciertos genes que emergen como apuestas seguras y luego persisten hasta que cambian las condiciones".

La pregunta ahora es cómo podrían cambiar las condiciones. ¿Qué nuevos descubrimientos podrían enviar un nuevo gen a la lista y sacar a los genes más importantes de la actualidad de su pedestal?


The Human Genome Is Full of Viruses

V iruses are amazing molecular machines that are much tinier than even the smallest cells. We often think of viruses like the flu, chickenpox, or herpes as “external” invaders, but viruses are more inherently associated with human life than we often realize. Even after recovering from an infection there will always be a piece of that virus encoded within your DNA (depending on the type of virus). Approximately 8% of the human genome is made up of endogenous retroviruses (ERVs), which are viral gene sequences that have become a permanent part of the human lineage after they infected our ancient ancestors. And these endogenous retroviruses don’t just sit silently in the genome — their expression has been implicated in diseases like autoimmune disorders and breast cancer.

But endogenous retroviruses don’t only harm our health they can also be extremely useful for human survival. For example, they play a very important role as an interface between a pregnant mother and her fetus by regulating placental development and function. It has been suggested that viruses are not only necessary for the existence of placental mammals, but also for the existence of life in general. Professor Luis P. Villarreal, the Founding Director of the Center for Virus Research at UC Irvine, says it like this: “So powerful and ancient are viruses, that I would summarize their role in life as ‘Ex Virus Omnia’ (from virus everything).”

Viruses are powerful, ancient, and vital to our existence, but they are extremely simple constructions. They tend to be nothing more than a few pieces: a protein cápside, which is a simplistic and protective shell a protein called a polimerasa, which carries out most of the functions related to replicating the viral genome and a sequence of nucleotides — either RNA or DNA — that encode for the previously mentioned viral proteins. The image below shows one of the ways that these viral components can be assembled into a unified whole. Unlike a human genome, a viral genome can be thought of as a self-contained model of the entire viral form. Within its RNA or DNA, a virus contains all the instructions necessary to create an entirely new body for itself and to replicate those same instructions. The simplicity and self-contained nature of viruses makes them phenomenal tools for biological engineering and medicine.

Viruses are so simple that they don’t always need their own body to survive they have circadian rhythms like all living things. We experience these rhythms through cycles of sleep and wakefulness, whereas viral rhythms occur as periods of dormancy between rounds of infection. Viruses don’t technically have a body during their dormant phase — they are nothing more than a string of letters in the book of the genome. But, as soon as something disturbs their sleep (like a mutation or a new virus invading the host) viruses can awaken and rebuild their physical bodies from a purely genetic form. When the wrong (or right, depending on your perspective) protein manages to leak out of a dormant viral gene, it is like the virus is suddenly awake again. A new physical body means that it has all the tools necessary to replicate.

Even beyond these rhythmic cycles, certain kinds of viruses don’t need a physical form at all. These disembodied viruses are called transposable elements, or transposons. True viruses have a body made from proteins, but transposons are elementos genéticos móviles — sequences of DNA that physically move in and out of genomes. For this reason, they are often referred to as “jumping genes.” Transposons do very much the same thing as true viruses, i.e. they copy and paste themselves throughout genomes. They are so similar to true viruses that some endogenous retroviruses (ERVs) are themselves transposons. Como se indicó anteriormente,

8% of the human genome is made up of ERVs, but nearly 50% of the human genome is made of transposons! Humans are basically just big piles of viral-like sequences.

Transposons have a disturbing capacity to disrupt important genes by inserting themselves into the DNA sequences. It’s like if a series of words in a book could physically move around from page to page — these words would have a high likelihood of jumping into the middle of a sentence, thereby making it nonsensical. Amazingly, transposons preferentially insert themselves into important and functional genes — as if those jumping words deseado to disrupt the most interesting parts of the book rather than the index or bibliography. This is a powerful evolutionary strategy, since transposons are much more likely to get “read” by a cell if they jump into the middle of an important (and therefore, active) gene.

Transposons can very easily mess up important genes that we need to survive, so it has been theorized that epigenetic mechanisms evolved to stop transposons from moving around the genome. Furthermore, since transposons can rapidly alter DNA sequences, they are thought to play a major role in the processes of evolution and speciation (how a species evolves into a new form). In plants, transposons become highly active in response to stressful conditions, and this could act as a rapid source of short-term mutation when the environment starts pressuring you to survive or die. In addition, an animal’s genome changes when they are domesticated (like going from a wolf to a dog, or from an aurochs to a cow), and a majority of these changes occur in transposon sequences. No one is really sure why or how this happens, but it is clear that viruses play a very important role in rapid genetic change.

A biological virus (whether it is a true virus, an endogenous retrovirus, or a transposon) can literally lay dormant in a word document as a string of As, Ts, Cs, and Gs. In other words, viruses can exist independently of genetics, solely in the symbolic dimension of evolution. A virus is nothing more than an idea until it finds a host within which it can replicate itself. Despite their ephemerality, viral sequences are clearly important for our lives as humans. After all, they compose nearly half of our genome and seem to play an important role in our long-term evolution.

In many ways, viruses are eerily reminiscent of the idea of ancient spells, which sit quietly as words in a book until someone utters the mystical syllables and unleashes the magic contained within. Perhaps due to the mysticism of this concept, many scientists and philosophers have a hard time accepting viruses as living things. But, whether or not you classify viruses as living entities, they certainly show us that the line between living things and pure information is a lot fuzzier than we often think…

Copyright © 2019 by Ben L. Callif. Used by permission of S. Woodhouse Books, an imprint of Everything Goes Media. Reservados todos los derechos.

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Reporter Genes Reveal When and Where a Gene Is Expressed

Clues to gene function can often be obtained by examining when and where a gene is expressed in the cell or in the whole organism. Determining the pattern and timing of gene expression can be accomplished by replacing the coding portion of the gene under study with a reporter gene. In most cases, the expression of the reporter gene is then monitored by tracking the fluorescence or enzymatic activity of its protein product (pp. 518�).

As discussed in detail in Chapter 7, gene expression is controlled by regulatory DNA sequences, located upstream or downstream of the coding region, which are not generally transcribed. These regulatory sequences, which control which cells will express a gene and under what conditions, can also be made to drive the expression of a reporter gene. One simply replaces the target gene's coding sequence with that of the reporter gene, and introduces these recombinant DNA molecules into cells. The level, timing, and cell specificity of reporter protein production reflect the action of the regulatory sequences that belong to the original gene (Figure 8-61).

Figure 8-61

Using a reporter protein to determine the pattern of a gene's expression. (A) In this example the coding sequence for protein X is replaced by the coding sequence for protein Y. (B) Various fragments of DNA containing candidate regulatory sequences are (more. )

Several other techniques, discussed previously, can also be used to determine the expression pattern of a gene. Hybridization techniques such as Northern analysis (see Figure 8-27) and en el lugar hybridization for RNA detection (see Figure 8-29) can reveal when genes are transcribed and in which tissue, and how much mRNA they produce.


Human Genome Is Much More Than Just Genes

The human genome—the sum total of hereditary information in a person—contains a lot more than the protein-coding genes teenagers learn about in school, a massive international project has found. When researchers decided to sequence the human genome in the late 1990s, they were focused on finding those traditional genes so as to identify all the proteins necessary for life. Each gene was thought to be a discrete piece of DNA the order of its DNA bases—the well-known "letter" molecules that are the building blocks of DNA—were thought to code for a particular protein. But scientists deciphering the human genome found, to their surprise, that these protein-coding genes took up less than 3% of the genome. In between were billions of other bases that seemed to have no purpose.

Now a U.S.-funded project, called the Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), has found that many of these bases do, nevertheless, play a role in human biology: They help determine when a gene is turned on or off, for example. This regulation is what makes one cell a kidney cell, for instance, and another a brain cell. "There's a lot more to the genome than genes," says Mark Gerstein, a bioinformatician at Yale University.

The insights from this project are helping researchers understand the links between genetics and disease. "We are informing disease studies in a way that would be very hard to do otherwise," says Ewan Birney, a bioinformatician at the European Bioinformatics Institute in Hinxton, U.K., who led the ENCODE analysis.

As part of ENCODE, 32 institutions did computer analyses, biochemical tests, and sequencing studies on 147 cell types—six fairly extensively—to find out what each of the genome's 3 billion bases does. About 80% of the genome is biochemically active, ENCODE's 442 researchers report today in Naturaleza. Some of these DNA bases serve as landing spots for proteins that influence gene activity. Others are converted into strands of RNA that perform functions themselves, such as gene regulation. (RNA is typically thought of as the intermediary messenger molecule that helps make proteins, but ENCODE showed that much of RNA is an end product and is not used to make proteins.) And many bases are simply places where chemical modifications serve to silence stretches of our chromosomes.

ENCODE's results are changing how scientists think about genes. It found about 76% of the genome's DNA is transcribed into RNA of one sort or another, way more than researchers had originally expected. That DNA includes slightly less than 21,000 protein-coding genes (some researchers once estimated we had more than 100,000 such genes) "genes" for 8800 small RNA molecules and 9600 long noncoding RNA molecules, each of which is at least 200 bases long and 11,224 stretches of DNA that are classified as pseudogenes, "dead" genes now known to really be active in some cell types or individuals. In addition, efforts to define the beginning end, and coding regions of these genes revealed that genes can overlap and have multiple beginnings and ends.

The project uncovered 4 million spots in our DNA that act as switches controlling gene activity. Those switches can be both near and far from the gene they regulate and act in different combinations in different cell types to give each cell type a unique genomic identity. In addition, at least some of the RNA strands produced by the genome also help to control how much protein results from a particular gene's activity. Thus, the regulation of a gene is proving much more complex than expected.

These and other findings appear today in six papers in Naturaleza, and 24 in Genome Research and Genome Biology. Two additional papers are published today on Ciencias en línea. In a database, ENCODE has created a map showing the roles of all the different bases. "It's like Google Maps for the human genome," says Elise Feingold, a program director for the National Human Genome Research Institute in Bethesda, Maryland, which funded ENCODE. With Google Maps one can choose various views to see different aspects of the landscape. Likewise, in the ENCODE map, one can zoom in from the chromosome level to the individual bases and switch from looking at whether those bases yield RNA or are places where DNA-regulatory proteins bind, for example.

This catalog "will change the way people think about and actually use the human genome, says John A. Stamatoyannopoulos, an ENCODE researcher at the University of Washington, Seattle.

Already he and others are harnessing this information—much of which is already publicly available—to learn about genetic influences on disease. Many large-scale studies have linked specific base changes to higher or lower risks for disorders ranging from diabetes to arthritis. Now researchers can look to see whether those variants are involved in regulation of some sort and if so, what genes are being regulated. For his study of cancer and epigenetics, "ENCODE data were fundamental," says Mathieu Lupien, a molecular biologist from the University of Toronto in Canada who was not associated with ENCODE.


9.22 | Genomics and Proteomics

Proteins are the final products of genes, which help perform the function encoded by the gene. Proteins are composed of amino acids and play important roles in the cell. All enzymes (except ribozymes) are proteins that act as catalysts to affect the rate of reactions. Proteins are also regulatory molecules, and some are hormones. Transport proteins, such as hemoglobin, help transport oxygen to various organs. Antibodies that defend against foreign particles are also proteins. In the diseased state, protein function can be impaired because of changes at the genetic level or because of direct impact on a specific protein.

A proteome is the entire set of proteins produced by a cell type. Proteomes can be studied using the knowledge of genomes because genes code for mRNAs, and the mRNAs encode proteins. Although mRNA analysis is a step in the right direction, not all mRNAs are translated into proteins. The study of the function of proteomes is called proteomics. Proteomics complements genomics and is useful when scientists want to test their hypotheses that were based on genes. Even though all cells of a multicellular organism have the same set of genes, the set of proteins produced in different tissues is different and dependent on gene expression. Thus, the genome is constant, but the proteome varies and is dynamic within an organism. In addition, RNAs can be alternately spliced (cut and pasted to create novel combinations and novel proteins) and many proteins are modified after translation by processes such as proteolytic cleavage, phosphorylation, glycosylation, and ubiquitination. There are also protein-protein interactions, which complicate the study of proteomes. Although the genome provides a blueprint, the final architecture depends on several factors that can change the progression of events that generate the proteome.

Metabolomics is related to genomics and proteomics. Metabolomics involves the study of small molecule metabolites found in an organism. los metabolome is the complete set of metabolites that are related to the genetic makeup of an organism. Metabolomics offers an opportunity to compare genetic makeup and physical characteristics, as well as genetic makeup and environmental factors. The goal of metabolome research is to identify, quantify, and catalogue all of the metabolites that are found in the tissues and fluids of living organisms.

Cancer Proteomics

Genomes and proteomes of patients suffering from specific diseases are being studied to understand the genetic basis of the disease. The most prominent disease being studied with proteomic approaches is cancer. Proteomic approaches are being used to improve screening and early detection of cancer this is achieved by identifying proteins whose expression is affected by the disease process. An individual protein is called a biomarker, whereas a set of proteins with altered expression levels is called a protein signature. For a biomarker or protein signature to be useful as a candidate for early screening and detection of a cancer, it must be secreted in body fluids, such as sweat, blood, or urine, such that large scale screenings can be performed in a non-invasive fashion. The current problem with using biomarkers for the early detection of cancer is the high rate of false-negative results. A false negative is an incorrect test result that should have been positive. In other words, many cases of cancer go undetected, which makes biomarkers unreliable. Some examples of protein biomarkers used in cancer detection are CA-125 for ovarian cancer and PSA for prostate cancer. Protein signatures may be more reliable than biomarkers to detect cancer cells. Proteomics is also being used to develop individualized treatment plans, which involves the prediction of whether or not an individual will respond to specific drugs and the side effects that the individual may experience. Proteomics is also being used to predict the possibility of disease recurrence.

The National Cancer Institute has developed programs to improve the detection and treatment of cancer. The Clinical Proteomic Technologies for Cancer and the Early Detection Research Network are efforts to identify protein signatures specific to different types of cancers. The Biomedical Proteomics Program is designed to identify protein signatures and design effective therapies for cancer patients.


Ver el vídeo: Qué es el proyecto genoma humano (Diciembre 2022).