Información

7.1.1: Orígenes de los medicamentos antimicrobianos - Biología

7.1.1: Orígenes de los medicamentos antimicrobianos - Biología


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

La era de los antimicrobianos comienza cuando Pasteur y Joubert descubren que un tipo de bacteria podría prevenir el crecimiento de otro.

Objetivos de aprendizaje

  • Recuerde la definición técnica de antibióticos.

Puntos clave

  • Los antibióticos son solo aquellas sustancias producidas por un microorganismo que matan o impiden el crecimiento de otro microorganismo.
  • En el uso común actual, el término antibiótico se usa para referirse a casi cualquier medicamento que intente librar su cuerpo de una infección bacteriana.
  • El descubrimiento de antimicrobianos como la penicilina y la tetraciclina allanó el camino para una mejor salud para millones de personas en todo el mundo.

Términos clave

  • antimicrobiano: Agente que destruye microbios, inhibe su crecimiento o previene o contrarresta su acción patógena.
  • penicilina: Cualquiera de un grupo de antibióticos de amplio espectro obtenidos de moldes de Penicillium o sintetizados; tienen una estructura de betalactámicos; la mayoría son activos contra bacterias grampositivas y se utilizan en el tratamiento de diversas infecciones y enfermedades.

La historia de los antimicrobianos comienza con las observaciones de Pasteur y Koch, quienes descubrieron que un tipo de bacteria podría prevenir el crecimiento de otro. En ese momento, no sabían que la razón por la que una bacteria no crecía era que la otra estaba produciendo un antibiótico. Técnicamente, los antibióticos son solo aquellas sustancias producidas por un microorganismo que matan o impiden el crecimiento de otro microorganismo.

El descubrimiento de antimicrobianos como la penicilina por Alexander Fleming y la tetraciclina allanó el camino para una mejor salud para millones de personas en todo el mundo. Antes de que la penicilina se convirtiera en un tratamiento médico viable a principios de la década de 1940, no existía una cura verdadera para la gonorrea, la faringitis estreptocócica o la neumonía. A los pacientes con heridas infectadas a menudo se les debe extirpar una extremidad herida o se enfrentan a la muerte por infección. Ahora, la mayoría de estas infecciones se pueden curar fácilmente con un ciclo corto de antimicrobianos.

El término antibiótico fue utilizado por primera vez en 1942 por Selman Waksman y sus colaboradores en artículos de revistas para describir cualquier sustancia producida por un microorganismo que sea antagonista del crecimiento de otros microorganismos en alta dilución. Esta definición excluyó sustancias que matan bacterias, pero no son producidas por microorganismos (como jugos gástricos y peróxido de hidrógeno). También excluyó los compuestos antibacterianos sintéticos como las sulfonamidas. Muchos compuestos antibacterianos son moléculas relativamente pequeñas con un peso molecular de menos de 2000 unidades de masa atómica. Con los avances en la química médica, la mayoría de los antibacterianos actuales son químicamente modificaciones semisintéticas de varios compuestos naturales.


7.1.1: Orígenes de los fármacos antimicrobianos - Biología

Un antimicrobiano es una sustancia que mata o inhibe el crecimiento de microorganismos como bacterias, hongos o protozoos.

Objetivos de aprendizaje

Recuerde los medicamentos antimicrobianos sintéticos que se basan en sulfonamidas y sulfonamidas.

Conclusiones clave

Puntos clave

  • El descubrimiento de antimicrobianos como la penicilina y la tetraciclina allanó el camino para una mejor salud para millones de personas en todo el mundo.
  • Con el desarrollo de los antimicrobianos, los microorganismos se han adaptado y se han vuelto resistentes a los agentes antimicrobianos anteriores.
  • Los agentes sintéticos incluyen: sulfonamidas, cotrimoxazol, quinolonas, antivirales, antifúngicos, anticancerígenos, antipalúdicos, antituberculosos, antilepróticos y antiprotozoarios.

Términos clave

  • antimicrobiano: Agente que destruye microbios, inhibe su crecimiento o previene o contrarresta su acción patógena.
  • microorganismo: Un organismo que es demasiado pequeño para ser visto a simple vista, especialmente un organismo unicelular, como una bacteria.
  • bacterias: Un tipo, especie o cepa de bacteria.

Un antimicrobiano es una sustancia que mata o inhibe el crecimiento de microorganismos como bacterias, hongos o protozoos. Los fármacos antimicrobianos matan a los microbios (microbicidas) o previenen el crecimiento de microbios (microbiostáticos). Los desinfectantes son sustancias antimicrobianas que se utilizan en objetos inertes o fuera del cuerpo.

La historia de los antimicrobianos comienza con las observaciones de Pasteur y Joubert, quienes descubrieron que un tipo de bacteria podría prevenir el crecimiento de otro. En ese momento no sabían que la razón por la que una bacteria no crecía era que la otra estaba produciendo un antibiótico. Técnicamente, los antibióticos son solo aquellas sustancias producidas por un microorganismo que matan o impiden el crecimiento de otro microorganismo. Por supuesto, en el uso común de hoy en día, el término antibiótico se usa para referirse a casi cualquier medicamento que intente librar su cuerpo de una infección bacteriana. Los antimicrobianos incluyen no solo antibióticos, sino también compuestos formados sintéticamente.

El descubrimiento de antimicrobianos como la penicilina y la tetraciclina allanó el camino para una mejor salud para millones de personas en todo el mundo. Antes de que la penicilina se convirtiera en un tratamiento médico viable a principios de la década de 1940, no existía una cura verdadera para la gonorrea, la faringitis estreptocócica o la neumonía. A los pacientes con heridas infectadas a menudo se les debe extirpar una extremidad herida o se enfrentan a la muerte por infección. Ahora, la mayoría de estas infecciones se pueden curar fácilmente con un ciclo corto de antimicrobianos.

Sin embargo, con el desarrollo de antimicrobianos, los microorganismos se han adaptado y se han vuelto resistentes a los agentes antimicrobianos anteriores. La antigua tecnología antimicrobiana se basaba en venenos o metales pesados, que pueden no haber matado al microbio por completo, lo que permite que el microbio sobreviva, cambie y se vuelva resistente a los venenos y / o metales pesados.

La nanotecnología antimicrobiana es una adición reciente a la lucha contra los organismos que causan enfermedades, reemplazando a los metales pesados ​​y las toxinas, y puede que algún día se utilice como una alternativa viable.

Las infecciones que se adquieren durante una visita al hospital se denominan & # 8220 infecciones adquiridas en el hospital & # 8221 o infecciones nosocomiales. Del mismo modo, cuando la enfermedad infecciosa se detecta en un entorno no hospitalario, se considera & # 8220 comunitaria & # 8221.

Los agentes sintéticos incluyen: sulfonamidas, cotrimoxazol, quinolonas, antivirales, antifúngicos, anticancerosos, antipalúdicos, antituberculosos, antilepróticos y antiprotozoarios.

La sulfonamida o sulfonamida es la base de varios grupos de fármacos. Las sulfonamidas antibacterianas originales (a veces llamadas sulfonamidas o sulfamidas) son agentes antimicrobianos sintéticos que contienen el grupo sulfonamida. Algunas sulfonamidas también carecen de actividad antibacteriana, por ejemplo, el anticonvulsivo sultiame. Las sulfonilureas y los diuréticos tiazídicos son grupos de fármacos más nuevos basados ​​en las sulfonamidas antibacterianas.

Las alergias a las sulfas son comunes y los medicamentos que contienen sulfonamidas se recetan con cuidado. Es importante hacer una distinción entre las sulfonamidas y otras drogas y aditivos que contienen azufre, como sulfatos y sulfitos, que no están relacionados químicamente con el grupo de las sulfonamidas y no causan las mismas reacciones de hipersensibilidad observadas en las sulfonamidas.

En las bacterias, las sulfonamidas antibacterianas actúan como inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintetasa (DHPS), una enzima involucrada en la síntesis de folato. Como tal, el microorganismo será & # 8220 hambriento & # 8221 de folato y morirá.

La fracción química de sulfonamida también está presente en otros medicamentos que no son antimicrobianos, incluidos los diuréticos tiazídicos (incluidos hidroclorotiazida, metolazona e indapamida, entre otros), diuréticos de asa (incluidos furosemida, bumetanida y torsemida), sulfonilureas (incluidas glipizida, gliburida, entre otros) y algunos inhibidores de la COX-2 (p. ej., celecoxib) y acetazolamida.


Resistencia a los antibióticos: lo que necesita saber

Durante los últimos 70 años, los médicos han recetado medicamentos conocidos como agentes antimicrobianos para tratar enfermedades infecciosas. Estas son enfermedades que ocurren debido a microbios, como bacterias, virus y parásitos. Algunas de estas enfermedades pueden poner en peligro la vida.

Sin embargo, el uso de estos medicamentos es ahora tan común que algunos microbios se han adaptado y han comenzado a resistirlos. Esto es potencialmente peligroso porque podría resultar en la falta de tratamientos efectivos para algunas enfermedades.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), al menos 2 millones de personas se infectan con bacterias resistentes a los antimicrobianos en los Estados Unidos cada año. Alrededor de 23.000 personas mueren como resultado.

Además, uno de cada 25 pacientes del hospital tiene una infección asociada a la atención médica (HAI) en un día determinado.

En este artículo, analizamos las causas de la resistencia a los medicamentos antimicrobianos, algunos ejemplos específicos y otras opciones de tratamiento.

Share on Pinterest Los antibióticos y otros medicamentos antimicrobianos son cruciales para combatir las infecciones y salvar vidas, pero deben usarse correctamente.

La resistencia a los antimicrobianos (AMR), o resistencia a los medicamentos, se desarrolla cuando los microbios, incluidas las bacterias, los hongos, los parásitos y los virus, ya no responden a un medicamento que anteriormente los trataba de manera eficaz.

AMR puede provocar los siguientes problemas:

  • algunas infecciones son más difíciles de controlar y permanecen más tiempo dentro del cuerpo
  • estadías hospitalarias más prolongadas, lo que aumenta los costos económicos y sociales de la infección
  • un mayor riesgo de propagación de la enfermedad
  • una mayor probabilidad de muerte debido a una infección

Una preocupación importante es que la RAM podría conducir a una era posterior a los antibióticos en la que los antibióticos dejarían de funcionar.

Esto significaría que las infecciones comunes y las lesiones menores que se volvieron fáciles de tratar en el siglo XX podrían volver a ser mortales.

Resistencia a antibióticos versus antimicrobianos

Es importante distinguir entre la resistencia a los antibióticos y a los antimicrobianos.

  • Resistencia antibiótica se refiere a bacterias que resisten a los antibióticos.
  • Resistencia a los antimicrobianos (AMR) describe la oposición de cualquier microbio a las drogas que los científicos crearon para matarlos.

Es posible que la RAM se desarrolle en bacterias, pero también puede originarse en hongos, parásitos y virus. Esta resistencia podría afectar a personas con Candida, malaria, VIH y una amplia gama de otras afecciones.

Los microbios pueden volverse resistentes a las drogas por razones biológicas y sociales.

Comportamiento microbiano

Tan pronto como los científicos introduzcan un nuevo fármaco antimicrobiano, es muy probable que se vuelva ineficaz en algún momento.

Esto se debe principalmente a los cambios que ocurren dentro de los microbios.

Estos cambios pueden producirse de diferentes formas:

Mutación: Cuando los microbios se reproducen, pueden ocurrir mutaciones genéticas. A veces, esto creará un microbio con genes que lo ayudarán a sobrevivir frente a los agentes antimicrobianos.

Presión selectiva: Los microbios que portan estos genes de resistencia sobreviven y se replican. Los microbios resistentes recién generados eventualmente se convierten en el tipo dominante.

Transferencia de genes: Los microbios pueden recoger genes de otros microbios. Los genes que confieren resistencia a los medicamentos pueden transferirse fácilmente entre microbios.

Cambio fenotípico: Los microbios pueden cambiar algunas de sus características para volverse resistentes a los agentes antimicrobianos comunes.

Comportamiento de la gente

La forma en que las personas usan los medicamentos antimicrobianos es un factor contribuyente significativo. Por ejemplo:

Diagnóstico inexacto: Los médicos a veces recetan antimicrobianos “por si acaso” o recetan antimicrobianos de amplio espectro cuando un medicamento específico sería más adecuado. El uso de estos medicamentos de esta manera aumenta el riesgo de RAM.

Uso inapropiado: Si una persona no completa un ciclo de medicamentos antimicrobianos, algunos microbios pueden sobrevivir y desarrollar resistencia al medicamento.

También se puede desarrollar resistencia si las personas usan medicamentos para afecciones que no pueden tratar. Por ejemplo, las personas a veces toman un antibiótico para una infección viral.

Uso agrícola: El uso de antibióticos en animales de granja puede promover la resistencia a los medicamentos. Los científicos han encontrado bacterias resistentes a los medicamentos en cultivos de carne y alimentos que están expuestos a fertilizantes o agua contaminada. De esta forma, las enfermedades que afectan a los animales pueden transmitirse a los humanos.

Uso hospitalario: Las personas que están gravemente enfermas a menudo reciben altas dosis de antimicrobianos. Esto fomenta la propagación de microbios resistentes a los antimicrobianos, especialmente en un entorno en el que están presentes diversas enfermedades.

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) señala que los médicos a menudo administran antibióticos como tratamiento para el dolor de garganta. Sin embargo, solo el 15 por ciento de los dolores de garganta se deben a bacterias estreptocócicas. En muchos casos, los antibióticos no pueden curar el dolor de garganta.

La FDA agrega que los médicos escriben "decenas de millones" de recetas de antibióticos que no ofrecen ningún beneficio cada año.

Las personas que usan estos medicamentos corren el riesgo de permitir que se desarrolle la RAM. Esto podría hacerlos más propensos a tener un problema de salud en el futuro que no responderá a los antibióticos.

La resistencia a los antimicrobianos puede ocurrir en bacterias, virus, hongos y parásitos.

Tuberculosis (TB): Esta enfermedad pulmonar transmitida por el aire es el resultado de una infección bacteriana. La tuberculosis era una de las principales causas de muerte antes de que los antibióticos estuvieran disponibles. Más recientemente, han surgido en todo el mundo formas de tuberculosis resistentes a los medicamentos. Los tratamientos con antibióticos estándar no funcionarán contra estas formas de la enfermedad.

Una persona que tiene TB que no es resistente a los medicamentos requerirá un tratamiento diario con varios medicamentos durante 6 a 9 meses.

La tuberculosis farmacorresistente es más compleja de tratar. La persona necesitará tomar los medicamentos durante más tiempo y necesitará una estrecha supervisión. Una mala gestión puede provocar muertes.

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA): Esta es una infección bacteriana que puede ser fatal. Las personas generalmente contraen MRSA cuando están hospitalizadas.

En el pasado, era una infección bien controlada, pero ahora los CDC la ven como un importante problema de salud pública debido a la resistencia a los antibióticos.

Gonorrea: La gonorrea es una infección bacteriana de transmisión sexual que es común en los EE. UU. Y en otros lugares. Han comenzado a ocurrir casos de gonorrea resistente a los medicamentos.

Ahora, solo hay un tipo de fármaco que sigue siendo eficaz contra la forma farmacorresistente de esta enfermedad.

Los CDC describen la gonorrea resistente a los medicamentos como una "amenaza urgente para la salud pública".

Escherichia coli (E. coli): Esta bacteria es una causa común de enfermedades transmitidas por alimentos e infecciones del tracto urinario. La tasa de resistencia a los antibióticos en E. coli está aumentando rápidamente.

VIH: El tratamiento antiviral eficaz para el VIH ahora puede evitar que esta afección se agrave. El tratamiento puede hacer que los niveles del virus sean indetectables, lo que significa que no es transmisible.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que si las personas no pueden tomar los medicamentos como deberían, quizás debido a los costos médicos, pueden aparecer nuevas cepas del virus resistentes a los medicamentos.

Infecciones por hongos: Candida, Aspergillus y otros hongos pueden provocar una variedad de infecciones graves. Candida albicans (C. albicans) es responsable de la candidiasis, una infección vaginal común. Aspergillus puede causar o empeorar la aspergilosis, una afección pulmonar.

Algunas de estas infecciones pueden tener consecuencias fatales. Existe la preocupación de que los hongos sean cada vez más resistentes a los tratamientos antimicrobianos.

Malaria: Los mosquitos propagan esta enfermedad parasitaria, que mató a unas 445.000 personas en todo el mundo en 2016. En muchas partes del mundo, los parásitos resistentes a los medicamentos han evolucionado de modo que ciertos medicamentos antipalúdicos ahora son ineficaces.

A medida que las infecciones dejan de responder a los medicamentos actuales, existe una necesidad urgente de encontrar alternativas.

En algunos casos, esto significa usar combinaciones de diferentes medicamentos, lo que se conoce como terapia con múltiples medicamentos.

Los científicos también están buscando nuevas formas de tratamiento, incluidos diferentes tipos de antibióticos y otras alternativas.

Cuales son las alternativas?

Los científicos han propuesto algunas formas novedosas de combatir las bacterias.

Estas incluyen las siguientes técnicas, que los investigadores están investigando para el tratamiento de Clostridium difficile (C. difficile):

  • utilizando un virus que consume bacterias, conocido como bacteriófago, en forma de fármaco
  • utilizando anticuerpos monoclonales que pueden combatir los efectos de las toxinas que producen los microbios
  • desarrollar vacunas para prevenir que ocurra una infección
  • trasplante de microbiota fecal, que implica tomar bacterias buenas del intestino de una persona sana y trasplantarlas a un receptor que las carece
  • el uso de probióticos para restaurar la flora intestinal

Es necesario realizar más investigaciones sobre estos tratamientos para confirmar su eficacia.


Contenido

La OMS define la resistencia a los antimicrobianos como la resistencia de un microorganismo a un fármaco antimicrobiano que alguna vez pudo tratar una infección por ese microorganismo. [2] Una persona no puede volverse resistente a los antibióticos. La resistencia es una propiedad del microbio, no una persona u otro organismo infectado por un microbio. [22]

La resistencia a los antibióticos es un subconjunto de la resistencia a los antimicrobianos. Esta resistencia más específica está relacionada con bacterias patógenas y, por lo tanto, se divide en dos subconjuntos más, microbiológicos y clínicos. La resistencia ligada microbiológicamente es la más común y se produce a partir de genes, mutados o heredados, que permiten que las bacterias resistan el mecanismo asociado con ciertos antibióticos. La resistencia clínica se demuestra mediante el fracaso de muchas técnicas terapéuticas en las que las bacterias que normalmente son susceptibles a un tratamiento se vuelven resistentes después de sobrevivir al resultado del tratamiento. En ambos casos de resistencia adquirida, las bacterias pueden pasar el catalizador genético de la resistencia mediante conjugación, transducción o transformación. Esto permite que la resistencia se propague a través del mismo patógeno o incluso patógenos bacterianos similares. [23]

El informe de la OMS publicado en abril de 2014 declaró que "esta grave amenaza ya no es una predicción para el futuro, está sucediendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país. Resistencia a los antibióticos: cuando las bacterias cambian y los antibióticos ya no funcionan en las personas que los necesitan para tratar infecciones, ahora es una gran amenaza para la salud pública ". [24] En 2018, la OMS consideró que la resistencia a los antibióticos era una de las mayores amenazas para la salud, la seguridad alimentaria y el desarrollo mundiales. [25] El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades calculó que en 2015 hubo 671 689 infecciones en la UE y el Espacio Económico Europeo causadas por bacterias resistentes a los antibióticos, lo que provocó 33 110 muertes. La mayoría se adquirieron en entornos sanitarios. [26]

La resistencia a los antimicrobianos se debe principalmente al uso excesivo de antimicrobianos. Esto lleva a que los microbios desarrollen una defensa contra los medicamentos utilizados para tratarlos, o que ciertas cepas de microbios que tienen una resistencia natural a los antimicrobianos se vuelvan mucho más frecuentes que las que se derrotan fácilmente con medicamentos. [27] Si bien la resistencia a los antimicrobianos ocurre naturalmente con el tiempo, el uso de agentes antimicrobianos en una variedad de entornos, tanto dentro como fuera de la industria de la salud, ha llevado a que la resistencia a los antimicrobianos sea cada vez más prevalente. [28]

Ocurrencia natural Editar

La resistencia a los antimicrobianos puede evolucionar de forma natural debido a la exposición continua a los antimicrobianos. La selección natural significa que los organismos que pueden adaptarse a su entorno sobreviven y continúan produciendo descendencia. [29] Como resultado, los tipos de microorganismos que pueden sobrevivir a lo largo del tiempo con el ataque continuo de ciertos agentes antimicrobianos naturalmente se volverán más prevalentes en el medio ambiente, y aquellos sin esta resistencia se volverán obsoletos. [28] Con el tiempo, la mayoría de las cepas de bacterias e infecciones presentes serán del tipo resistente al agente antimicrobiano que se usa para tratarlas, lo que hace que este agente sea ahora ineficaz para derrotar a la mayoría de los microbios. Con el mayor uso de agentes antimicrobianos, se acelera este proceso natural. [30]

Automedicación Editar

La automedicación por parte de los consumidores se define como "la toma de medicamentos por iniciativa propia o por sugerencia de otra persona, que no es un profesional médico certificado", y se ha identificado como una de las principales razones de la evolución de la resistencia a los antimicrobianos. [31] En un esfuerzo por controlar su propia enfermedad, los pacientes siguen el consejo de fuentes de medios falsos, amigos y familiares que les hacen tomar antimicrobianos innecesariamente o en exceso. Muchas personas recurren a esto por necesidad, cuando tienen una cantidad limitada de dinero para ver a un médico, o en muchos países en desarrollo una economía poco desarrollada y la falta de médicos son la causa de la automedicación. En estos países en desarrollo, los gobiernos recurren a permitir la venta de antimicrobianos como medicamentos de venta libre para que las personas puedan tener acceso a ellos sin tener que buscar o pagar para ver a un profesional médico. [32] Este mayor acceso hace que sea extremadamente fácil obtener antimicrobianos sin el consejo de un médico y, como resultado, muchos antimicrobianos se toman incorrectamente, lo que genera cepas microbianas resistentes. Un ejemplo importante de un lugar que enfrenta estos desafíos es India, donde en el estado de Punjab el 73% de la población recurrió al tratamiento de sus problemas de salud menores y enfermedades crónicas mediante la automedicación. [31]

El principal problema de la automedicación es la falta de conocimiento del público sobre los efectos peligrosos de la resistencia a los antimicrobianos y cómo pueden contribuir a ello mediante el maltrato o el diagnóstico erróneo. Para determinar el conocimiento del público y las nociones preconcebidas sobre la resistencia a los antibióticos, un tipo importante de resistencia a los antimicrobianos, se realizó una selección de 3537 artículos publicados en Europa, Asia y América del Norte. Del total de 55,225 personas encuestadas, el 70% había oído hablar de la resistencia a los antibióticos anteriormente, pero el 88% de esas personas pensaba que se refería a algún tipo de cambio físico en el cuerpo. [31] Con tantas personas en todo el mundo con la capacidad de automedicarse con antibióticos, y una gran mayoría que desconoce qué es la resistencia a los antimicrobianos, hace que el aumento de la resistencia a los antimicrobianos sea mucho más probable.

Mal uso clínico Editar

El mal uso clínico por parte de los profesionales de la salud es otra causa que conduce a una mayor resistencia a los antimicrobianos. Los estudios realizados por los CDC muestran que la indicación de tratamiento con antibióticos, la elección del agente utilizado y la duración de la terapia fueron incorrectas hasta en el 50% de los casos estudiados. En otro estudio realizado en una unidad de cuidados intensivos de un importante hospital de Francia, se demostró que entre el 30% y el 60% de los antibióticos recetados eran innecesarios. [33] Estos usos inapropiados de agentes antimicrobianos promueven la evolución de la resistencia antimicrobiana al ayudar a las bacterias a desarrollar alteraciones genéticas que conducen a la resistencia. [34] En un estudio realizado por el American Journal of Infection Control destinado a evaluar las actitudes y el conocimiento de los médicos sobre la resistencia a los antimicrobianos en entornos ambulatorios, solo el 63% de los encuestados informó que la resistencia a los antibióticos es un problema en sus prácticas locales, mientras que el 23% informó la prescripción agresiva de antibióticos según sea necesario para evitar no brindar una atención adecuada. [35] Esto demuestra cómo la mayoría de los médicos subestiman el impacto que tienen sus propios hábitos de prescripción en la resistencia a los antimicrobianos en su conjunto. También confirma que algunos médicos pueden ser demasiado cautelosos cuando se trata de recetar antibióticos por razones médicas o legales, incluso cuando no siempre se confirma la indicación de uso de estos medicamentos. Esto puede dar lugar a un uso antimicrobiano innecesario.

Los estudios han demostrado que los conceptos erróneos comunes sobre la efectividad y la necesidad de los antibióticos para tratar enfermedades leves comunes contribuyen a su uso excesivo. [36] [37]

Contaminación ambiental Editar

Los efluentes no tratados de las industrias de fabricación farmacéutica, [38] hospitales y clínicas, y la eliminación inadecuada de medicamentos no utilizados o vencidos pueden exponer a los microbios del medio ambiente a los antibióticos y desencadenar la evolución de la resistencia.

Producción alimentaria Editar

Ganadería Editar

La crisis de resistencia a los antimicrobianos también se extiende a la industria alimentaria, específicamente a los animales productores de alimentos. Se administran antibióticos al ganado para que actúen como suplementos de crecimiento y como medida preventiva para disminuir la probabilidad de infecciones. Esto da como resultado la transferencia de cepas bacterianas resistentes a los alimentos que ingieren los seres humanos, lo que provoca una transferencia de enfermedades potencialmente mortal. Si bien esta práctica da como resultado mejores rendimientos y productos cárnicos, es un problema importante en términos de prevención de la resistencia a los antimicrobianos. [39] Aunque la evidencia que vincula el uso de antimicrobianos en el ganado con la resistencia a los antimicrobianos es limitada, el Grupo Asesor de la Organización Mundial de la Salud sobre la Vigilancia Integrada de la Resistencia a los Antimicrobianos recomendó encarecidamente la reducción del uso de antimicrobianos de importancia médica en el ganado. Además, el Grupo Asesor declaró que dichos antimicrobianos deberían prohibirse expresamente tanto para la promoción del crecimiento como para la prevención de enfermedades. [40]

En un estudio publicado por la Academia Nacional de Ciencias que mapea el consumo de antimicrobianos en el ganado a nivel mundial, se predijo que en los 228 países estudiados, habría un aumento total del 67% en el consumo de antibióticos por el ganado para 2030. En algunos países como Brasil , Rusia, India, China y Sudáfrica, se prevé que se producirá un aumento del 99%. [30] Varios países han restringido el uso de antibióticos en el ganado, incluidos Canadá, China, Japón y Estados Unidos. Estas restricciones a veces se asocian con una reducción de la prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos en los seres humanos. [40]

Plaguicidas Editar

La mayoría de los pesticidas protegen los cultivos contra insectos y plantas, pero en algunos casos se utilizan pesticidas antimicrobianos para proteger contra varios microorganismos como bacterias, virus, hongos, algas y protozoos. El uso excesivo de muchos pesticidas en un esfuerzo por tener un mayor rendimiento de los cultivos ha dado como resultado que muchos de estos microbios desarrollen una tolerancia contra estos agentes antimicrobianos. Actualmente hay más de 4000 pesticidas antimicrobianos registrados en la EPA y vendidos al mercado, lo que demuestra el uso generalizado de estos agentes. [41] Se estima que por cada comida que consume una persona, se utilizan 0,3 g de plaguicidas, ya que el 90% de todo el uso de plaguicidas se utiliza en la agricultura. La mayoría de estos productos se utilizan para ayudar a defenderse de la propagación de enfermedades infecciosas y, con suerte, proteger la salud pública. Pero de la gran cantidad de pesticidas utilizados, también se estima que menos del 0,1% de esos agentes antimicrobianos, en realidad, alcanzan sus objetivos. Eso deja más del 99% de todos los pesticidas utilizados disponibles para contaminar otros recursos. [42] En el suelo, el aire y el agua, estos agentes antimicrobianos pueden propagarse, entrar en contacto con más microorganismos y hacer que estos microbios desarrollen mecanismos para tolerar y resistir aún más los pesticidas.

Ha habido cada vez más llamados públicos a la acción colectiva mundial para abordar la amenaza, incluida una propuesta de tratado internacional sobre resistencia a los antimicrobianos. Aún se necesitan más detalles y atención para reconocer y medir las tendencias de resistencia a nivel internacional. Se ha sugerido la idea de un sistema de seguimiento global, pero aún no se ha implementado. Un sistema de esta naturaleza proporcionaría información sobre las áreas de alta resistencia, así como la información necesaria para evaluar los programas y otros cambios realizados para combatir o revertir la resistencia a los antibióticos.

Duración de los antibióticos Editar

La duración del tratamiento con antibióticos debe basarse en la infección y otros problemas de salud que pueda tener una persona. [7] Para muchas infecciones una vez que una persona ha mejorado, hay poca evidencia de que suspender el tratamiento cause más resistencia. [7] Por lo tanto, algunos creen que detenerse temprano puede ser razonable en algunos casos. [7] Sin embargo, otras infecciones requieren ciclos prolongados independientemente de si la persona se siente mejor. [7]

Monitoreo y mapeo Editar

ResistanceOpen es un mapa global en línea de resistencia a los antimicrobianos desarrollado por HealthMap que muestra datos agregados sobre la resistencia a los antimicrobianos a partir de datos disponibles públicamente y enviados por los usuarios. [44] [45] El sitio web puede mostrar datos para un radio de 25 millas desde una ubicación. Los usuarios pueden enviar datos de antibiogramas para hospitales o laboratorios individuales. Los datos europeos proceden de EARS-Net (Red europea de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos), que forma parte del ECDC.

ResistanceMap es un sitio web del Center for Disease Dynamics, Economics & amp Policy y proporciona datos sobre la resistencia a los antimicrobianos a nivel mundial. [46]

Limitar el uso de antibióticos Editar

Los programas de administración de antibióticos parecen útiles para reducir las tasas de resistencia a los antibióticos. [47] El programa de administración de antibióticos también proporcionará a los farmacéuticos el conocimiento para educar a los pacientes que los antibióticos no funcionan para un virus. [48]

El uso excesivo de antibióticos se ha convertido en uno de los principales contribuyentes a la evolución de la resistencia a los antibióticos. Desde el comienzo de la era de los antibióticos, los antibióticos se han utilizado para tratar una amplia gama de enfermedades. [49] El uso excesivo de antibióticos se ha convertido en la causa principal del aumento de los niveles de resistencia a los antibióticos. El principal problema es que los médicos están dispuestos a recetar antibióticos a personas mal informadas que creen que los antibióticos pueden curar casi todas las enfermedades, incluidas las infecciones virales como el resfriado común. En un análisis de prescripciones de medicamentos, el 36% de las personas con un resfriado o una infección de las vías respiratorias superiores (ambos de origen viral) recibieron prescripciones de antibióticos. [50] Estas recetas no lograron nada más que aumentar el riesgo de una mayor evolución de bacterias resistentes a los antibióticos. [51]

A nivel hospitalario Editar

Los equipos de administración de antimicrobianos en los hospitales están fomentando el uso óptimo de los antimicrobianos. [52] Los objetivos de la administración de antimicrobianos son ayudar a los médicos a elegir el fármaco correcto en la dosis y duración correctas de la terapia mientras se previene el uso indebido y se minimiza el desarrollo de resistencias. La mayordomía puede reducir la duración de la estadía en un promedio de un poco más de 1 día sin aumentar el riesgo de muerte. [53]

A nivel de agricultura Editar

Está establecido que el uso de antibióticos en la cría de animales puede dar lugar a resistencias a la RAM en las bacterias que se encuentran en los animales destinados a la alimentación a los antibióticos que se administran (mediante inyecciones o piensos medicados). [54] Por esta razón, en estas prácticas solo se utilizan antimicrobianos que se consideran "no clínicamente relevantes".

Estudios recientes han demostrado que el uso profiláctico de antimicrobianos "no prioritarios" o "no clínicamente relevantes" en los piensos puede potencialmente, bajo ciertas condiciones, conducir a la co-selección de bacterias AMR ambientales con resistencia a antibióticos de importancia médica. [55] La posibilidad de co-selección de resistencias a RAM en la cadena alimentaria puede tener implicaciones de gran alcance para la salud humana. [55] [56]

A nivel de GP Edit

Dado el volumen de atención prestada en atención primaria (Medicina General), las estrategias recientes se han centrado en reducir la prescripción innecesaria de antibióticos en este entorno. Se ha demostrado que las intervenciones simples, como la información escrita que explique la inutilidad de los antibióticos para las infecciones comunes, como las del tracto respiratorio superior, reducen la prescripción de antibióticos. [57]

El prescriptor debe adherirse estrictamente a los cinco derechos de la administración de medicamentos: el paciente correcto, el medicamento correcto, la dosis correcta, la ruta correcta y el momento correcto. [58]

Los cultivos deben tomarse antes del tratamiento cuando esté indicado y el tratamiento puede cambiar según el informe de susceptibilidad. [9] [59]

Aproximadamente un tercio de las recetas de antibióticos emitidas en entornos ambulatorios en los Estados Unidos no fueron apropiadas en 2010 y 2011. Los médicos en los EE. UU. Escribieron 506 recetas de antibióticos anuales por cada 1,000 personas, de las cuales 353 eran médicamente necesarias. [60]

Los trabajadores de la salud y los farmacéuticos pueden ayudar a combatir la resistencia: mejorando la prevención y el control de infecciones recetando y dispensando antibióticos solo cuando realmente se necesitan recetando y administrando los antibióticos adecuados para tratar la enfermedad. [24]

A nivel individual Editar

Las personas pueden ayudar a combatir la resistencia usando antibióticos solo cuando los prescribe un médico que completa la receta completa, incluso si se sienten mejor nunca compartiendo antibióticos con otras personas o usando recetas sobrantes. [24]

Ejemplos de países Editar

  • Los Países Bajos tienen la tasa más baja de prescripción de antibióticos en la OCDE, a una tasa de 11,4 dosis diarias definidas (DDD) por cada 1000 personas por día en 2011. y Suecia también tiene tasas de prescripción más bajas, y la tasa de Suecia ha estado disminuyendo desde 2007., Francia y Bélgica tienen altas tasas de prescripción de más de 28 DDD. [61]

Agua, saneamiento, higiene Editar

El control de enfermedades infecciosas a través de una infraestructura mejorada de agua, saneamiento e higiene (WASH) debe incluirse en la agenda de resistencia a los antimicrobianos (RAM). El "Grupo de coordinación interinstitucional sobre resistencia a los antimicrobianos" declaró en 2018 que "la propagación de patógenos a través del agua no potable da como resultado una alta carga de enfermedades gastrointestinales, lo que aumenta aún más la necesidad de tratamiento con antibióticos". [62] Esto es particularmente un problema en los países en desarrollo donde la propagación de enfermedades infecciosas causadas por estándares WASH inadecuados es un factor importante de la demanda de antibióticos. [63] El uso creciente de antibióticos junto con los niveles de enfermedades infecciosas persistentes han llevado a un ciclo peligroso en el que la dependencia de los antimicrobianos aumenta mientras que la eficacia de los medicamentos disminuye. [63] El uso adecuado de la infraestructura de agua, saneamiento e higiene (WASH) puede resultar en una disminución del 47% al 72% de los casos de diarrea tratados con antibióticos, según el tipo de intervención y su efectividad. [63] Una reducción de la carga de enfermedades diarreicas a través de una infraestructura mejorada daría lugar a grandes disminuciones en el número de casos de diarrea tratados con antibióticos. Se estimó que iba desde 5 millones en Brasil hasta 590 millones en la India para el año 2030. [63] El fuerte vínculo entre el aumento del consumo y la resistencia indica que esto mitigará directamente la propagación acelerada de la resistencia a los antimicrobianos. [63] El saneamiento y el agua para todos en 2030 es el Objetivo número 6 de los Objetivos de Desarrollo Sostenible.

Un aumento en el cumplimiento del lavado de manos por parte del personal hospitalario da como resultado una disminución de las tasas de organismos resistentes. [64]

La infraestructura de abastecimiento de agua y saneamiento en los establecimientos de salud ofrece beneficios colaterales importantes para combatir la resistencia a los antimicrobianos, y se debe aumentar la inversión. [62] Hay mucho margen de mejora: la OMS y UNICEF estimaron en 2015 que, a nivel mundial, el 38% de los establecimientos de salud no tenían una fuente de agua, casi el 19% no tenían inodoros y el 35% no tenían agua, jabón o manos a base de alcohol. frotar para lavarse las manos. [sesenta y cinco]

Tratamiento de aguas residuales industriales Editar

Los fabricantes de antimicrobianos deben mejorar el tratamiento de sus aguas residuales (mediante el uso de procesos de tratamiento de aguas residuales industriales) para reducir la liberación de residuos al medio ambiente. [62]

Manejo en uso animal Editar

Europa Editar

En 1997, los ministros de salud de la Unión Europea votaron a favor de prohibir la avoparcina y cuatro antibióticos adicionales utilizados para promover el crecimiento animal en 1999. [66] En 2006 se aprobó la prohibición del uso de antibióticos en los piensos europeos, con la excepción de dos antibióticos en los piensos para aves de corral. eficaz. [67] En Escandinavia, hay evidencia de que la prohibición ha llevado a una menor prevalencia de resistencia a los antibióticos en poblaciones bacterianas animales (no peligrosas). [68] En 2004, varios países europeos establecieron una disminución de la resistencia a los antimicrobianos en los seres humanos al limitar el uso de antimicrobianos en la agricultura y las industrias alimentarias sin poner en peligro la salud animal o el costo económico. [69]

Estados Unidos Editar

El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) recopilan datos sobre el uso de antibióticos en humanos y de manera más limitada en animales. [70] La FDA determinó por primera vez en 1977 que existe evidencia de la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos en el ganado. No obstante, la práctica establecida desde hace mucho tiempo de permitir la venta de antibióticos de venta libre (incluida la penicilina y otros medicamentos) a los propietarios de animales para su administración a sus propios animales, continuó en todos los estados. En 2000, la FDA anunció su intención de revocar la aprobación del uso de fluoroquinolonas en la producción avícola debido a evidencia sustancial que lo vincula con la aparición de fluoroquinolonas resistentes Campylobacter infecciones en humanos. Las impugnaciones legales de las industrias farmacéutica y de alimentos para animales retrasaron la decisión final hasta 2006. [71] Las fluroquinolonas se han prohibido para uso extra-etiquetado en animales de consumo en los EE. UU. Desde 2007. Sin embargo, siguen siendo ampliamente utilizadas en animales de compañía y exóticos. animales.

Planes de acción globales y concientización Editar

La creciente interconexión del mundo y el hecho de que no se hayan desarrollado y aprobado nuevas clases de antibióticos durante más de 25 años ponen de relieve hasta qué punto la resistencia a los antimicrobianos es un desafío para la salud mundial. [72] En la 68.a Asamblea Mundial de la Salud en mayo de 2015 se aprobó un plan de acción mundial para abordar el problema creciente de la resistencia a los antibióticos y otros medicamentos antimicrobianos. [73] Uno de los objetivos clave del plan es mejorar la conciencia y comprensión de la resistencia a los antimicrobianos mediante una comunicación, educación y formación eficaces. Este plan de acción global desarrollado por la Organización Mundial de la Salud fue creado para combatir el problema de la resistencia a los antimicrobianos y fue guiado por el consejo de países y partes interesadas clave. El plan de acción mundial de la OMS se compone de cinco objetivos clave que pueden abordarse a través de diferentes medios y representa a los países que se unen para resolver un problema importante que puede tener consecuencias para la salud en el futuro. [30] Estos objetivos son los siguientes:

  • mejorar la conciencia y la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos mediante una comunicación, educación y formación eficaces.
  • fortalecer la base de conocimientos y pruebas mediante la vigilancia y la investigación.
  • Reducir la incidencia de infecciones mediante medidas eficaces de saneamiento, higiene y prevención de infecciones.
  • optimizar el uso de medicamentos antimicrobianos en la salud humana y animal.
  • desarrollar el caso económico para una inversión sostenible que tenga en cuenta las necesidades de todos los países y aumentar la inversión en nuevos medicamentos, herramientas de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones.

Pasos hacia el progreso

  • React, con sede en Suecia, ha producido material informativo sobre la resistencia a los antimicrobianos para el público en general. [74]
  • Se están produciendo videos para el público en general para generar interés y conciencia. [75] [76]
  • El Departamento de Salud de Irlanda publicó un Plan de acción nacional sobre la resistencia a los antimicrobianos en octubre de 2017. [77] La ​​Estrategia para el control de la resistencia a los antimicrobianos en Irlanda (IRAG), lanzada en 2001, desarrolló las Directrices para la administración de los antimicrobianos en los hospitales de Irlanda [78] en en conjunto con el Centro de Vigilancia de Protección de la Salud, se publicaron en 2009. Tras su publicación, se lanzó una campaña de información pública "Acción sobre los antibióticos [79]" para destacar la necesidad de un cambio en la prescripción de antibióticos. A pesar de esto, la prescripción de antibióticos sigue siendo alta con variaciones en el cumplimiento de las pautas. [80]

Semana de sensibilización sobre los antibióticos Editar

La Organización Mundial de la Salud ha promovido la primera Semana Mundial de Concienciación sobre los Antibióticos del 16 al 22 de noviembre de 2015. El objetivo de la semana es aumentar la conciencia mundial sobre la resistencia a los antibióticos. También quiere promover el uso correcto de antibióticos en todos los campos para prevenir nuevos casos de resistencia a los antibióticos. [81]

La Semana Mundial de Concienciación sobre los Antibióticos se celebra cada noviembre desde 2015. Para 2017, la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) están pidiendo conjuntamente uso de antibióticos en humanos y animales para reducir la aparición de resistencia a los antibióticos. [82]

En 2016, el Secretario General de las Naciones Unidas convocó al Grupo de Coordinación Interagencial (IACG) sobre Resistencia a los Antimicrobianos. [83] El IACG trabajó con organizaciones internacionales y expertos en salud humana, animal y vegetal para crear un plan para combatir la resistencia a los antimicrobianos. [83] Su informe publicado en abril de 2019 destaca la gravedad de la resistencia a los antimicrobianos y la amenaza que representa para la salud mundial. Sugiere cinco recomendaciones que deben seguir los Estados miembros para hacer frente a esta creciente amenaza. Las recomendaciones de la IACG son las siguientes:

  • Acelerar el progreso en los países
  • Innovar para asegurar el futuro
  • Colaborar para una acción más eficaz
  • Invierta para una respuesta sostenible
  • Fortalecer la rendición de cuentas y la gobernanza global

Bacterias Editar

Los cinco mecanismos principales por los cuales las bacterias exhiben resistencia a los antibióticos son:

  1. Inactivación o modificación de fármacos: por ejemplo, desactivación enzimática de la penicilina G en algunas bacterias resistentes a la penicilina mediante la producción de β-lactamasas. Más comúnmente, las enzimas protectoras producidas por la célula bacteriana agregarán un grupo acetilo o fosfato a un sitio específico del antibiótico, lo que reducirá su capacidad para unirse a los ribosomas bacterianos y alterar la síntesis de proteínas. [84]
  2. Alteración del sitio diana o de unión: por ejemplo, alteración de PBP, el sitio diana de unión de las penicilinas, en MRSA y otras bacterias resistentes a la penicilina. Otro mecanismo de protección que se encuentra entre las especies bacterianas son las proteínas de protección ribosómica. Estas proteínas protegen a la célula bacteriana de los antibióticos que se dirigen a los ribosomas de la célula para inhibir la síntesis de proteínas. El mecanismo implica la unión de las proteínas protectoras ribosómicas a los ribosomas de la célula bacteriana, que a su vez cambia su forma conformacional. Esto permite que los ribosomas continúen sintetizando proteínas esenciales para la célula mientras evita que los antibióticos se unan al ribosoma para inhibir la síntesis de proteínas. [85]
  3. Alteración de la vía metabólica: por ejemplo, algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas no requieren ácido para-aminobenzoico (PABA), un precursor importante para la síntesis de ácido fólico y ácidos nucleicos en bacterias inhibidas por sulfonamidas, en cambio, como las células de mamíferos, se vuelven al uso de ácido fólico preformado. [86]
  4. Reducción de la acumulación de fármaco: al disminuir la permeabilidad del fármaco o aumentar el flujo activo (bombeo) de los fármacos a través de la superficie celular [87] Estas bombas dentro de la membrana celular de ciertas especies bacterianas se utilizan para bombear antibióticos fuera de la célula antes de que puedan hacer algún daño. A menudo se activan mediante un sustrato específico asociado con un antibiótico, [88] como en la resistencia a las fluoroquinolonas. [89]
  5. División y reciclaje de ribosomas: por ejemplo, estancamiento del ribosoma mediado por fármacos por lincomicina y eritromicina no estancado por una proteína de choque térmico que se encuentra en Listeria monocytogenes, que es un homólogo de HflX de otras bacterias. La liberación del ribosoma del fármaco permite una mayor traducción y la consiguiente resistencia al fármaco. [90]

Hay varios tipos diferentes de gérmenes que han desarrollado resistencia con el tiempo. Por ejemplo, productora de penicilinasa Neisseria gonorrhoeae desarrolló una resistencia a la penicilina en 1976. Otro ejemplo es la resistencia a la azitromicina Neisseria gonorrhoeae, que desarrolló una resistencia a la azitromicina en 2011. [91]

En las bacterias gramnegativas, los genes de resistencia mediados por plásmidos producen proteínas que pueden unirse a la ADN girasa, protegiéndola de la acción de las quinolonas. Finalmente, las mutaciones en sitios clave en la ADN girasa o topoisomerasa IV pueden disminuir su afinidad de unión a las quinolonas, disminuyendo la efectividad del fármaco. [92]

Algunas bacterias son naturalmente resistentes a ciertos antibióticos, por ejemplo, las bacterias gramnegativas son resistentes a la mayoría de los antibióticos β-lactámicos debido a la presencia de β-lactamasa. La resistencia a los antibióticos también se puede adquirir como resultado de una mutación genética o de una transferencia genética horizontal. [93] Aunque las mutaciones son raras, con mutaciones espontáneas en el genoma del patógeno que ocurren a una tasa de aproximadamente 1 en 10 5 a 1 en 10 8 por replicación cromosómica, [94] el hecho de que las bacterias se reproduzcan a una alta tasa permite el efecto ser significativo. Dado que la esperanza de vida y la producción de nuevas generaciones pueden tener una escala de tiempo de meras horas, una nueva mutación (de novo) en una célula madre puede convertirse rápidamente en una mutación hereditaria de prevalencia generalizada, lo que da como resultado la microevolución de una colonia completamente resistente. Sin embargo, las mutaciones cromosómicas también confieren un costo de aptitud. Por ejemplo, una mutación ribosómica puede proteger una célula bacteriana al cambiar el sitio de unión de un antibiótico, pero también ralentizará la síntesis de proteínas. [84] manifestándose, en una tasa de crecimiento más lenta. [95] Además, algunas mutaciones adaptativas pueden propagarse no solo a través de la herencia sino también a través de la transferencia horizontal de genes. El mecanismo más común de transferencia horizontal de genes es la transferencia de plásmidos que portan genes de resistencia a antibióticos entre bacterias de la misma especie o de especies diferentes mediante conjugación. Sin embargo, las bacterias también pueden adquirir resistencia a través de la transformación, como en steotococos neumonia captación de fragmentos desnudos de ADN extracelular que contienen genes de resistencia a antibióticos a la estreptomicina, [96] a través de la transducción, como en la transferencia mediada por bacteriófagos de genes de resistencia a tetraciclina entre cepas de S. pyogenes, [97] o mediante agentes de transferencia de genes, que son partículas producidas por la célula huésped que se asemejan a las estructuras de los bacteriófagos y son capaces de transferir ADN. [98]

La resistencia a los antibióticos se puede introducir artificialmente en un microorganismo a través de protocolos de laboratorio, a veces se utiliza como marcador seleccionable para examinar los mecanismos de transferencia de genes o para identificar individuos que absorbieron un fragmento de ADN que incluía el gen de resistencia y otro gen de interés. [99]

Hallazgos recientes no muestran la necesidad de grandes poblaciones de bacterias para la aparición de resistencia a los antibióticos. Pequeñas poblaciones de Escherichia coli en un gradiente de antibiótico puede volverse resistente. Cualquier entorno heterogéneo con respecto a los gradientes de nutrientes y antibióticos puede facilitar la resistencia a los antibióticos en pequeñas poblaciones bacterianas. Los investigadores plantean la hipótesis de que el mecanismo de evolución de la resistencia se basa en cuatro mutaciones de SNP en el genoma de E. coli producido por el gradiente de antibiótico. [100]

En un estudio, que tiene implicaciones para la microbiología espacial, una cepa no patógena E. coli MG1655 se expuso a niveles traza del antibiótico cloranfenicol de amplio espectro, bajo microgravedad simulada (LSMMG, o microgravedad modelada de bajo cizallamiento) durante 1000 generaciones. La cepa adaptada adquirió resistencia no solo al cloranfenicol, sino también resistencia cruzada a otros antibióticos [101], esto contrasta con la observación de la misma cepa, que se adaptó a más de 1000 generaciones bajo LSMMG, pero sin ninguna exposición a antibióticos la cepa en este caso no adquirió tal resistencia. [102] Por lo tanto, independientemente de dónde se utilicen, el uso de un antibiótico probablemente resultaría en una resistencia persistente a ese antibiótico, así como una resistencia cruzada a otros antimicrobianos.

En los últimos años, la aparición y propagación de β-lactamasas llamadas carbapenemasas se ha convertido en una importante crisis de salud. [103] Una de esas carbapenemasas es la metalo-beta-lactamasa 1 de Nueva Delhi (NDM-1), [104] una enzima que hace que las bacterias sean resistentes a una amplia gama de antibióticos beta-lactámicos. Las bacterias más comunes que producen esta enzima son gramnegativas, como E. coli y Klebsiella pneumoniae, pero el gen de NDM-1 puede propagarse de una cepa de bacteria a otra por transferencia horizontal de genes. [105]

Virus Editar

Se utilizan medicamentos antivirales específicos para tratar algunas infecciones virales. Estos medicamentos evitan que los virus se reproduzcan al inhibir las etapas esenciales del ciclo de replicación del virus en las células infectadas. Los antivirales se utilizan para tratar el VIH, la hepatitis B, la hepatitis C, la influenza, los virus del herpes, incluido el virus de la varicela zóster, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr. Con cada virus, algunas cepas se han vuelto resistentes a los fármacos administrados. [106]

Los fármacos antivirales normalmente se dirigen a componentes clave de la reproducción viral, por ejemplo, el oseltamivir se dirige a la neuraminidasa de la influenza, mientras que los análogos de guanosina inhiben la ADN polimerasa viral. Por tanto, la resistencia a los antivirales se adquiere mediante mutaciones en los genes que codifican las proteínas objetivo de los fármacos.

La resistencia a los antivirales del VIH es problemática e incluso han evolucionado cepas resistentes a múltiples fármacos. [107] Una fuente de resistencia es que muchos medicamentos actuales contra el VIH, incluidos los NRTI y los NNRTI, se dirigen a la transcriptasa inversa; sin embargo, la transcriptasa inversa del VIH-1 es muy propensa a errores y, por lo tanto, las mutaciones que confieren resistencia surgen rápidamente. [108] Las cepas resistentes del virus del VIH emergen rápidamente si solo se usa un fármaco antivírico. [109] El uso de tres o más medicamentos juntos, denominado terapia de combinación, ha ayudado a controlar este problema, pero se necesitan nuevos medicamentos debido a la continua aparición de cepas de VIH resistentes a los medicamentos. [110]

Hongos Editar

Las infecciones por hongos son una causa de alta morbilidad y mortalidad en personas inmunodeprimidas, como aquellas con VIH / SIDA, tuberculosis o que reciben quimioterapia. [111] El hongo candida, Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus causan la mayoría de estas infecciones y en todas se produce resistencia a los antifúngicos. [112] La resistencia a múltiples fármacos en los hongos está aumentando debido al uso generalizado de fármacos antimicóticos para tratar infecciones en individuos inmunodeprimidos. [113]

Cabe destacar que las especies de Candida resistentes al fluconazol han sido destacadas como un problema creciente por los CDC. [43] Más de 20 especies de Candida pueden causar candidiasis, la más común de las cuales es Candida albicans. Las levaduras Candida normalmente habitan la piel y las membranas mucosas sin causar infección. Sin embargo, el crecimiento excesivo de Candida puede provocar candidiasis. Algunas cepas de Candida se están volviendo resistentes a los agentes antimicóticos de primera y segunda línea, como los azoles y las equinocandinas. [43]

Parásitos Editar

Los parásitos protozoarios que causan las enfermedades malaria, tripanosomiasis, toxoplasmosis, criptosporidiosis y leishmaniasis son importantes patógenos humanos. [114]

Los parásitos de la malaria que son resistentes a los medicamentos actualmente disponibles para las infecciones son comunes y esto ha llevado a un mayor esfuerzo para desarrollar nuevos medicamentos. [115] También se ha informado de resistencia a fármacos desarrollados recientemente, como la artemisinina. El problema de la resistencia a los medicamentos en la malaria ha impulsado los esfuerzos para desarrollar vacunas. [116]

Los tripanosomas son protozoos parásitos que causan tripanosomiasis africana y enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana). [117] [118] No existen vacunas para prevenir estas infecciones, por lo que se usan medicamentos como pentamidina y suramina, benznidazol y nifurtimox para tratar las infecciones. Estos medicamentos son efectivos, pero se han informado infecciones causadas por parásitos resistentes. [114]

La leishmaniasis es causada por protozoos y es un importante problema de salud pública en todo el mundo, especialmente en los países subtropicales y tropicales. La resistencia a los medicamentos se ha "convertido en una preocupación importante". [119]

Las décadas de 1950 a 1970 representaron la edad de oro del descubrimiento de antibióticos, donde se descubrieron innumerables nuevas clases de antibióticos para tratar enfermedades previamente incurables como la tuberculosis y la sífilis. [120] Sin embargo, desde ese momento el descubrimiento de nuevas clases de antibióticos ha sido casi inexistente, y representa una situación que es especialmente problemática considerando la resistencia de las bacterias [121] mostrada a lo largo del tiempo y el uso indebido y excesivo continuo de antibióticos en el tratamiento. [122]

El fenómeno de la resistencia a los antimicrobianos causado por el uso excesivo de antibióticos fue predicho ya en 1945 por Alexander Fleming, quien dijo: "Puede llegar el momento en que cualquiera pueda comprar penicilina en las tiendas. Luego existe el peligro de que el hombre ignorante pueda comprender fácilmente. dosis él mismo y al exponer sus microbios a cantidades no letales de la droga los hace resistentes ". [123] [124] Sin la creación de antibióticos nuevos y más fuertes, una era en la que las infecciones comunes y las lesiones menores pueden matar, y donde los procedimientos complejos como la cirugía y la quimioterapia se vuelven demasiado riesgosos, es una posibilidad muy real. [125] La resistencia a los antimicrobianos amenaza al mundo tal como lo conocemos y puede provocar epidemias de enormes proporciones si no se toman medidas preventivas. En la actualidad, la resistencia a los antimicrobianos conduce a estadías hospitalarias más prolongadas, costos médicos más altos y una mayor mortalidad. [122]

Desde mediados de la década de 1980, las empresas farmacéuticas han invertido en medicamentos para el cáncer o las enfermedades crónicas que tienen un mayor potencial de generar ingresos y han "restado importancia al desarrollo de antibióticos o lo han abandonado". [126] El 20 de enero de 2016 en el Foro Económico Mundial en Davos, Suiza, más de "80 empresas farmacéuticas y de diagnóstico" de todo el mundo pidieron "modelos comerciales transformadores" a nivel mundial para estimular la investigación y el desarrollo de antibióticos y el "uso mejorado de pruebas de diagnóstico que pueden identificar rápidamente el organismo infectante". [126]

Marcos legales Editar

Algunos estudiosos de la salud mundial han argumentado que se necesita un marco legal mundial para prevenir y controlar la resistencia a los antimicrobianos. [127] [128] [20] [129] Por ejemplo, se podrían utilizar políticas mundiales vinculantes para crear normas de uso de antimicrobianos, regular la comercialización de antibióticos y fortalecer los sistemas de vigilancia mundial. [20] [127] Garantizar el cumplimiento de las partes involucradas es un desafío. [20] Las políticas mundiales de resistencia a los antimicrobianos podrían extraer lecciones del sector ambiental mediante la adopción de estrategias que hayan hecho que los acuerdos ambientales internacionales hayan tenido éxito en el pasado, tales como: sanciones por incumplimiento, asistencia para la implementación, reglas de toma de decisiones por mayoría de votos, un informe científico independiente panel, y compromisos específicos. [130]

Estados Unidos Editar

Para el presupuesto de 2016 de Estados Unidos, el presidente de Estados Unidos, Barack Obama, propuso casi duplicar la cantidad de fondos federales para "combatir y prevenir" la resistencia a los antibióticos a más de 1.200 millones de dólares. [131] Muchas agencias de financiamiento internacionales como USAID, DFID, SIDA y la Fundación Bill & amp Melinda Gates han prometido dinero para desarrollar estrategias para contrarrestar la resistencia a los antimicrobianos.

El 27 de marzo de 2015, la Casa Blanca publicó un plan integral para abordar la creciente necesidad de que las agencias combatan el aumento de bacterias resistentes a los antibióticos. Desarrollo del Grupo de Trabajo para la Lucha contra las Bacterias Resistentes a los Antibióticos El Plan de acción nacional para combatir las bacterias resistentes a los antibióticos con la intención de proporcionar una hoja de ruta para guiar a los EE. UU. en el desafío de la resistencia a los antibióticos y con la esperanza de salvar muchas vidas. Este plan describe las medidas tomadas por el gobierno federal durante los próximos cinco años necesarios para prevenir y contener los brotes de infecciones resistentes a los antibióticos, mantener la eficacia de los antibióticos que ya están en el mercado y ayudar a desarrollar futuros diagnósticos, antibióticos y vacunas. [132]

El Plan de Acción se desarrolló en torno a cinco objetivos centrados en el fortalecimiento de la atención médica, la medicina veterinaria de salud pública, la agricultura, la seguridad alimentaria y la investigación y la fabricación. Estos objetivos, enumerados por la Casa Blanca, son los siguientes:

  • Reducir la aparición de bacterias resistentes y prevenir la propagación de infecciones resistentes
  • Fortalecer los esfuerzos nacionales de vigilancia de una sola salud para combatir la resistencia
  • Desarrollo avanzado y uso de pruebas de diagnóstico rápidas e innovadoras para la identificación y caracterización de bacterias resistentes
  • Acelerar la investigación y el desarrollo básicos y aplicados de nuevos antibióticos, otras terapias y vacunas
  • Mejorar la colaboración y las capacidades internacionales para la prevención, la vigilancia, el control y la investigación y el desarrollo de la resistencia a los antibióticos

Los siguientes son objetivos que se han fijado para alcanzar en 2020: [132]

  • Establecimiento de programas antimicrobianos en entornos hospitalarios de cuidados agudos
  • Reducción de la prescripción y el uso inadecuados de antibióticos en al menos un 50% en entornos ambulatorios y un 20% en entornos hospitalarios
  • Establecimiento de programas estatales de prevención de la resistencia a los antibióticos (RA) en los 50 estados
  • Eliminación del uso de antibióticos de importancia médica para la promoción del crecimiento en animales productores de alimentos.

Reino Unido Editar

Public Health England informó que el número total de infecciones resistentes a los antibióticos en Inglaterra aumentó en un 9% de 55.812 en 2017 a 60.788 en 2018, pero el consumo de antibióticos había disminuido en un 9% de 20.0 a 18.2 dosis diarias definidas por 1,000 habitantes por día entre 2014 y 2018. [133]

Políticas Editar

Según la Organización Mundial de la Salud, los formuladores de políticas pueden ayudar a abordar la resistencia fortaleciendo el seguimiento de la resistencia y la capacidad de laboratorio y regulando y promoviendo el uso apropiado de los medicamentos. [24] Los responsables políticos y la industria pueden ayudar a hacer frente a la resistencia: fomentando la innovación y la investigación y el desarrollo de nuevas herramientas y promoviendo la cooperación y el intercambio de información entre todas las partes interesadas. [24]

Pruebas virales rápidas Editar

La investigación clínica para descartar infecciones bacterianas a menudo se realiza en pacientes con infecciones respiratorias agudas pediátricas. Actualmente no está claro si las pruebas virales rápidas afectan el uso de antibióticos en los niños. [134]

Vacunas Editar

Los microorganismos no desarrollan resistencia a las vacunas porque una vacuna mejora el sistema inmunológico del cuerpo, mientras que un antibiótico actúa por separado de las defensas normales del cuerpo. Además, si aumenta el uso de vacunas, existe evidencia de que las cepas de patógenos resistentes a los antibióticos disminuirán, la necesidad de antibióticos disminuirá naturalmente ya que las vacunas previenen la infección antes de que ocurra. [135] Sin embargo, pueden evolucionar nuevas cepas que escapen a la inmunidad inducida por las vacunas, por ejemplo, se necesita una vacuna contra la influenza actualizada cada año.

Aunque teóricamente prometedoras, las vacunas antiestafilocócicas han mostrado una eficacia limitada, debido a la variación inmunológica entre Estafilococo especies, y la duración limitada de la eficacia de los anticuerpos producidos. Se está desarrollando y probando vacunas más eficaces. [136]

Dos ensayos de registro han evaluado candidatos a vacunas en estrategias de inmunización activa contra S. aureus infección. En un ensayo de fase II, se probó una vacuna bivalente de proteína capsulat 5 y amp 8 en 1804 pacientes en hemodiálisis con una fístula primaria o acceso vascular de injerto sintético. Después de 40 semanas después de la vacunación, se observó un efecto protector contra la bacteriemia por S. aureus, pero no a las 54 semanas después de la vacunación. [137] Con base en estos resultados, se realizó un segundo ensayo que no demostró eficacia. [138]

Merck probó V710, una vacuna dirigida a IsdB, en un ensayo aleatorio ciego en pacientes sometidos a esternotomía media. El ensayo finalizó después de que se encontró una mayor tasa de muertes relacionadas con fallas del sistema multiorgánico en los receptores de V710. Los receptores de la vacuna que desarrollaron S. aureus infección tenían 5 veces más probabilidades de morir que los receptores de control que desarrollaron S. aureus infección. [139]

Numerosos investigadores han sugerido que una vacuna de antígenos múltiples sería más eficaz, pero la falta de biomarcadores que definan la inmunidad protectora humana mantiene estas propuestas en el campo lógico, pero estrictamente hipotético. [138]

Terapia alterna Editar

La terapia alterna es un método propuesto en el que se toman dos o tres antibióticos en una rotación en lugar de tomar solo un antibiótico, de modo que las bacterias resistentes a un antibiótico mueren cuando se toma el siguiente antibiótico. Los estudios han encontrado que este método reduce la velocidad a la que emergen bacterias resistentes a los antibióticos in vitro en relación con un solo fármaco durante toda la duración. [140]

Los estudios han encontrado que las bacterias que desarrollan resistencia a los antibióticos hacia un grupo de antibióticos pueden volverse más sensibles a otros. [141] Este fenómeno se puede utilizar para seleccionar contra bacterias resistentes mediante un enfoque denominado ciclo de sensibilidad colateral, [142] que recientemente se ha descubierto que es relevante en el desarrollo de estrategias de tratamiento para infecciones crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa. [143]

Desarrollo de nuevos fármacos Editar

Desde el descubrimiento de los antibióticos, los esfuerzos de investigación y desarrollo (I + D) han proporcionado nuevos medicamentos a tiempo para tratar las bacterias que se volvieron resistentes a los antibióticos más antiguos, pero en la década de 2000 ha existido la preocupación de que el desarrollo se haya ralentizado lo suficiente como para que las personas gravemente enfermas puedan quedarse sin Opciones de tratamiento. [144] [145] Otra preocupación es que los médicos pueden volverse reacios a realizar cirugías de rutina debido al mayor riesgo de infección dañina. [146] Los tratamientos de respaldo pueden tener efectos secundarios graves, por ejemplo, el tratamiento de la tuberculosis multirresistente puede causar sordera o discapacidad psicológica. [147] La ​​crisis potencial que se avecina es el resultado de una marcada disminución de la I + D de la industria. [148] La escasa inversión financiera en la investigación de antibióticos ha agravado la situación. [149] [148] La industria farmacéutica tiene pocos incentivos para invertir en antibióticos debido al alto riesgo y porque es menos probable que los rendimientos financieros potenciales cubran el costo de desarrollo que para otros productos farmacéuticos. [150] En 2011, Pfizer, una de las últimas compañías farmacéuticas importantes que desarrollaban nuevos antibióticos, cerró su principal esfuerzo de investigación, citando bajos rendimientos para los accionistas en relación con los medicamentos para enfermedades crónicas. [151] Sin embargo, las empresas farmacéuticas pequeñas y medianas siguen activas en la investigación de fármacos antibióticos.

En los Estados Unidos, las compañías farmacéuticas y la administración del presidente Barack Obama habían estado proponiendo cambiar los estándares por los cuales la FDA aprueba antibióticos dirigidos a organismos resistentes. [146] [152]

El 18 de septiembre de 2014, Obama firmó una orden ejecutiva [153] para implementar las recomendaciones propuestas en un informe [154] del Consejo de Asesores de Ciencia y Tecnología del Presidente (PCAST) que describe estrategias para racionalizar los ensayos clínicos y acelerar la I + D + i. de nuevos antibióticos. Entre las propuestas:

  • Crear una "red nacional sólida y permanente de ensayos clínicos para las pruebas de antibióticos" que inscribirá rápidamente a los pacientes una vez que se identifique que padecen infecciones bacterianas peligrosas. La red permitirá probar múltiples agentes nuevos de diferentes compañías simultáneamente por su seguridad y eficacia.
  • Establecer una vía de 'Uso médico especial (SMU)' para que la FDA apruebe nuevos agentes antimicrobianos para su uso en poblaciones limitadas de pacientes, acortar el plazo de aprobación de nuevos medicamentos para que los pacientes con infecciones graves puedan beneficiarse lo más rápido posible.
  • Proporcionar incentivos económicos, especialmente para el desarrollo de nuevas clases de antibióticos, para compensar los elevados costos de I + D + i que ahuyentan a la industria para desarrollar antibióticos.

Biomateriales Editar

El uso de alternativas sin antibióticos en el tratamiento de infecciones óseas puede ayudar a disminuir el uso de antibióticos y, por lo tanto, la resistencia a los antimicrobianos. [155] El vidrio bioactivo de material de regeneración ósea S53P4 ha demostrado inhibir eficazmente el crecimiento bacteriano de hasta 50 bacterias clínicamente relevantes, incluidas MRSA y MRSE. [156] [157] [158]

Durante las últimas décadas, los nanomateriales de cobre y plata han demostrado características atractivas para el desarrollo de una nueva familia de agentes antimicrobianos. [159]

Redescubrimiento de tratamientos antiguos Editar

De manera similar a la situación en la terapia de la malaria, donde se han encontrado tratamientos exitosos basados ​​en recetas antiguas, [160] ya ha habido cierto éxito en encontrar y probar medicamentos antiguos y otros tratamientos que son efectivos contra las bacterias de la RAM. [161]

Diagnóstico rápido Editar

Distinguir las infecciones que requieren antibióticos de las autolimitadas es un desafío clínico. Para orientar el uso apropiado de antibióticos y prevenir la evolución y propagación de la resistencia a los antimicrobianos, se necesitan pruebas de diagnóstico que proporcionen a los médicos resultados oportunos y procesables.

La enfermedad febril aguda es una razón común para buscar atención médica en todo el mundo y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. En áreas donde la incidencia de la malaria está disminuyendo, muchos pacientes febriles reciben un tratamiento inadecuado para la malaria y, en ausencia de una prueba de diagnóstico simple para identificar las causas alternativas de la fiebre, los médicos presumen que una enfermedad febril no malaria es muy probablemente una infección bacteriana, lo que lleva a uso inadecuado de antibióticos. Múltiples estudios han demostrado que el uso de pruebas de diagnóstico rápido de la malaria sin herramientas confiables para distinguir otras causas de fiebre ha resultado en un mayor uso de antibióticos. [162]

Las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos (AST) pueden ayudar a los médicos a evitar prescribir antibióticos innecesarios al estilo de la medicina de precisión, [163] y ayudarlos a prescribir antibióticos efectivos, pero con el enfoque tradicional podría llevar de 12 a 48 horas. [164] Las pruebas rápidas, posibles a partir de las innovaciones en el diagnóstico molecular, se definen como "factibles en un turno de trabajo de 8 h". [164] El progreso ha sido lento debido a una variedad de razones, incluidos los costos y la reglamentación. [165]

Terapia de fagos Editar

La terapia con fagos es el uso terapéutico de bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas patógenas. [166] La terapia con fagos tiene muchas aplicaciones potenciales en la medicina humana, así como en la odontología, la ciencia veterinaria y la agricultura. [167]

La terapia con fagos se basa en el uso de bacteriófagos naturales para infectar y lisar bacterias en el sitio de infección en un huésped. Debido a los avances actuales en genética y biotecnología, estos bacteriófagos posiblemente se puedan fabricar para tratar infecciones específicas. [168] Los fagos pueden modificarse mediante bioingeniería para atacar infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos, y su uso implica el beneficio adicional de prevenir la eliminación de bacterias beneficiosas en el cuerpo humano. [31] Los fagos destruyen las membranas y las paredes de las células bacterianas mediante el uso de proteínas líticas que matan a las bacterias haciendo muchos agujeros de adentro hacia afuera. [169] Los bacteriófagos pueden incluso poseer la capacidad de digerir la biopelícula que desarrollan muchas bacterias que las protegen de los antibióticos para infectar y matar bacterias de manera efectiva. La bioingeniería puede desempeñar un papel en la creación de bacteriófagos exitosos. [169]

Comprender las interacciones y evoluciones mutuas de las poblaciones de bacterias y fagos en el entorno de un cuerpo humano o animal es esencial para la terapia racional con fagos. [170]

Los bacteriófagos se utilizan contra bacterias resistentes a los antibióticos en Georgia (Instituto George Eliava) y en un instituto de Wrocław, Polonia. [171] [172] Los cócteles de bacteriófagos son medicamentos comunes que se venden sin receta en las farmacias de los países del este. [173] [174] En Bélgica, cuatro pacientes con infecciones musculoesqueléticas graves recibieron terapia con bacteriófagos con antibióticos concomitantes. Después de un solo ciclo de terapia con fagos, no se produjo una recurrencia de la infección y no se detectaron efectos secundarios graves relacionados con la terapia. [175]


Revista de agentes antimicrobianos

Un antimicrobiano es un agente que mata o inhibe el crecimiento de microorganismos. El agente microbiano puede ser compuestos químicos y agentes físicos. Estos agentes interfieren con el crecimiento y la reproducción de organismos causantes como bacterias, hongos, parásitos, virus, etc. La revista de agentes antimicrobianos almacena información sobre agentes antibacterianos, antifúngicos, antivirales, antiprotozoarios, antialgas y sus métodos de detección, diferentes terapias y tratamientos avanzados para superar enfermedades.

Journal of Antimicrobial Agents es una revista de acceso abierto revisada por pares que incluye una amplia gama de campos en áreas y crea una plataforma para que los autores hagan su contribución a la revista y la oficina editorial promete un proceso de revisión por pares para los manuscritos enviados por la calidad. de la publicación.

Journal of Antimicrobial Agents sirve para ser una de las mejores revistas de acceso abierto que tiene como objetivo publicar la fuente de información más completa y confiable sobre descubrimientos y desarrollos actuales en el campo en la modalidad de artículos originales, artículos de revisión, informes de casos, comunicaciones breves, etc. . y proporcionar acceso gratuito a través de Internet sin restricciones ni ninguna otra suscripción a investigadores de todo el mundo.

La revista utiliza Editorial Manager para la calidad en el proceso de revisión por pares. El director editorial es un sistema de envío, revisión y seguimiento de manuscritos en línea. El procesamiento de la revisión lo realizan los miembros del comité editorial de Journal of Antimicrobial Agents o expertos externos, se requiere al menos la aprobación de dos revisores seguida de la aprobación del editor para aceptar cualquier manuscrito citable. Los autores pueden enviar manuscritos y seguir su progreso a través del sistema, con suerte hasta su publicación. Los revisores pueden descargar manuscritos y enviar sus opiniones al editor. Los editores pueden gestionar todo el proceso de envío / revisión / revisión / publicación.


Fondo

Uso y resistencia a los antimicrobianos en la agricultura animal

La resistencia a los antimicrobianos es una amenaza para la salud pública mundial, que se refleja en al menos 2 millones de infecciones resistentes y en al menos 23 000 muertes en los Estados Unidos cada año [1]. Se considera que el uso de fármacos antimicrobianos es el factor individual más importante que conduce a la resistencia [1]. Sin embargo, las intervenciones políticas eficaces se ven obstaculizadas por el hecho de que la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos es compleja y la dinámica subyacente no se comprende completamente [2, 3]. Los medicamentos antimicrobianos se utilizan en una variedad de entornos, incluidos hospitales, clínicas ambulatorias e instalaciones de atención a largo plazo, así como en entornos asociados con animales, como clínicas veterinarias, granjas y corrales de engorde. Existe un consenso científico general de que el uso de fármacos antimicrobianos en una variedad de entornos contribuye a la carga de la resistencia a los antimicrobianos [2, 3]. Sin embargo, la contribución relativa de los diferentes usos de los antimicrobianos a la carga general no ha quedado clara hasta ahora. Además, a pesar de décadas de investigación y un cuerpo considerable de evidencia científica, el vínculo entre el uso de medicamentos antimicrobianos en las granjas y las infecciones resistentes a los antimicrobianos en humanos sigue siendo cuestionado por los críticos, principalmente en los EE. UU. [3]. Esta disputa interrumpe el debate sobre el uso juicioso de medicamentos antimicrobianos en la agricultura animal y tiene el potencial de retrasar la implementación de políticas destinadas a asegurar el uso responsable y prudente de antibióticos en la agricultura animal. En particular, varias organizaciones, incluida la Organización Mundial de la Salud para los Animales (OIE), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Y las Asociaciones Médicas Veterinarias británicas y estadounidenses, han definido el concepto de uso responsable, prudente o juicioso de antimicrobianos en la agricultura animal. Optimizar la eficacia terapéutica y minimizar la resistencia a los antimicrobianos son objetivos clave que sustentan todas estas definiciones, a pesar de algunas diferencias de definición. A los efectos de este estudio, el uso prudente de los antimicrobianos será equivalente a la definición de 'uso responsable y prudente' de la OIE de 'mejorar la salud y el bienestar de los animales al tiempo que se previene o reduce la selección, aparición y propagación de bacterias resistentes a los antimicrobianos en los animales y humanos. '

Soluciones de políticas para asegurar un uso juicioso de antimicrobianos en la agricultura animal

En todo el mundo, los esfuerzos políticos para garantizar el uso juicioso de antimicrobianos en la agricultura animal se han centrado generalmente, como primer paso, en restringir el uso de los medicamentos antimicrobianos importantes para la medicina humana con fines de "promoción del crecimiento". A los efectos de este artículo, se utilizará la definición de promoción del crecimiento del Codex Alimentarius, donde `` promoción del crecimiento se refiere al uso de sustancias antimicrobianas para aumentar la tasa de aumento de peso y / o la eficiencia de la utilización del alimento en animales por otros Por tanto, se administran medios nutricionales y antimicrobianos a animales sanos con el objetivo principal de aumentar las tasas de crecimiento y mejorar la eficiencia de conversión del pienso [4].

Ya en 1969, un informe del Comité Conjunto del Reino Unido sobre el uso de antibióticos en la cría de animales, conocido como el 'Informe Swann', motivado por las preocupaciones sobre la aparición de resistencia a los antimicrobianos, pedía la prohibición de los medicamentos de importancia médica (es decir, compartidos). entre humanos y animales) antimicrobianos con fines de promoción del crecimiento [3]. Sin embargo, pasaron casi otras dos décadas antes de que los gobiernos tomaran medidas concretas y los países individuales difieren drásticamente en su capacidad de respuesta sobre el tema [3]. Suecia prohibió el uso de todos los fármacos antimicrobianos para la promoción del crecimiento en 1986 y Dinamarca prohibió el uso de dos antimicrobianos de importancia médica, avoparcina y virginiamicina, como promotores del crecimiento en 1995 [5]. La avoparcina fue prohibida con fines de promoción del crecimiento en toda la Unión Europea en 1997 y los usos de promoción del crecimiento de los cuatro antibióticos de importancia médica restantes (según la definición de la Organización Mundial de la Salud [6]), bacitracina, espiramicina, tilosina y virginiamicina se prohibieron en 1999 [5]. . Siguiendo el principio de precaución, el uso de cualquier fármaco antimicrobiano para la promoción del crecimiento, incluidas las clases de fármacos antimicrobianos que no se utilizan en la medicina humana, está prohibido en Europa desde 2006 [7]. En los EE. UU., El uso de medicamentos antimicrobianos de importancia médica (según la definición de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. [8]) para la promoción del crecimiento se eliminó el 1 de enero de 2017. De hecho, según los datos recopilados por la OIE para 2015, más del 70% de los países miembros que respondieron a la encuesta no autorizaron medicamentos antimicrobianos con fines de promoción del crecimiento [9]. Sin embargo, prohibir el uso de medicamentos antimicrobianos de importancia médica para la promoción del crecimiento es solo el primer paso para asegurar su uso prudente en la agricultura animal. Varios países europeos han tomado los siguientes pasos concretos para reducir la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos al garantizar que los medicamentos antimicrobianos se utilicen con prudencia y solo cuando sea necesario para garantizar la salud y el bienestar del animal, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Ha anunciado recientemente tiene previsto examinar posibles acciones a tal efecto [10].

La dinámica de la resistencia a los antimicrobianos y su relevancia para este estudio

A los efectos de este estudio, la resistencia a los antimicrobianos se define como `` resistencia microbiológica '' y se refiere al aumento de la resistencia de una bacteria in vitro en comparación con una población de bacterias de tipo salvaje que puede expresarse, por ejemplo, como un aumento en el inhibidor mínimo. concentración (MIC). Las infecciones por bacterias que cumplen con esta definición de resistencia pueden, de hecho, en ocasiones responder a los tratamientos con el fármaco antimicrobiano. En este sentido, la resistencia microbiológica es diferente del concepto de "resistencia clínica", que se centra en los fracasos del tratamiento y considera factores clínicos como la concentración terapéutica que se puede alcanzar en el lugar de la infección. Para evaluar la resistencia clínica, los valores de CMI se pueden comparar con los puntos de corte clínicos, que deben ser específicos de la especie animal y el lugar de la infección [11]. Sin embargo, para muchas situaciones encontradas en la medicina veterinaria, no se han establecido puntos de corte específicos y las extrapolaciones de puntos de corte existentes pueden ser un desafío.

Este estudio se centra en la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos adquirida. Esta resistencia puede surgir a través de mutaciones puntuales, generalmente asociadas con una progresión de resistencia de bajo nivel a alto nivel a medida que ocurren mutaciones secuenciales [12], o mediante transferencia horizontal de genes (HGT), que generalmente muestra una resistencia inmediata de alto nivel como genes de resistencia. se comparten entre las bacterias [12]. La HGT puede ocurrir a través de varios mecanismos [12], por ejemplo, los plásmidos que portan genes de resistencia se pueden compartir entre cepas bacterianas, los bacteriófagos pueden transferir genes de resistencia de una bacteria a otra y las bacterias pueden absorber ADN desnudo (p. Ej., Genes que se originan a partir de bacterias muertas ). En particular, la importancia relativa de cada vía de resistencia parece depender, al menos parcialmente, de la especie bacteriana [12]. La resistencia adquirida debe distinguirse de la resistencia inherente.Algunas bacterias son inherentemente resistentes a un fármaco porque la bacteria está fuera del espectro de acción del fármaco, por ejemplo, porque la bacteria carece del objetivo del fármaco. Además, algunas bacterias pueden ser resistentes de forma transitoria a un fármaco sin un cambio genético correspondiente, probablemente debido a un estado latente transitorio en el que el metabolismo de la bacteria se reduce hasta un punto en el que prácticamente deja de funcionar. En general, se cree que estos tipos de resistencia no se ven afectados por el uso de antimicrobianos y no se considerarán aquí.

El análisis del vínculo entre el uso de antibióticos en las granjas y el riesgo para la salud humana se complica por el hecho de que la dinámica evolutiva de la resistencia a los antimicrobianos no siguió un modelo simple "necesario y suficiente" [13] de causalidad epidemiológica, donde la presencia de un fármaco antimicrobiano el uso sería tanto necesario como suficiente para que surja la resistencia. En muchos casos, el mismo tipo o rasgo de resistencia a los antimicrobianos adquiridos puede estar codificado por más de un mecanismo genético. Los rasgos de resistencia a menudo, aunque no siempre, conllevan un costo de aptitud, al menos en sistemas experimentales in vitro, y los costos de aptitud pueden diferir para el mismo rasgo de resistencia en función de los cambios genéticos determinantes [12]. Si hay un costo de aptitud asociado con un rasgo de resistencia, se seleccionan cepas resistentes contra en entornos libres de antimicrobianos y seleccionados por en presencia de antimicrobianos. El costo de aptitud puede ser más alto para las mutaciones mediadas por cromosomas que por las mediadas por plásmidos, puede diferir según el mecanismo de resistencia (p. Ej., Si la resistencia se confiere por modificación de una vía metabólica, alteración de un sitio diana o regulación positiva de los canales de membrana) y puede aumenta con el número de mutaciones puntuales necesarias para expresar el rasgo [12]. En algunos casos, sin embargo, el costo del acondicionamiento físico es muy bajo. Además, son posibles mutaciones compensatorias que corrigen la pérdida de aptitud provocada por las mutaciones que confieren resistencia. Se desconoce hasta qué punto los costes de aptitud en condiciones in vitro siguen a los experimentados in vivo; por ejemplo, la resistencia a múltiples fármacos puede estar asociada con un coste de aptitud in vivo más bajo que el previsto según los datos in vitro [14].

La resistencia a los antimicrobianos no es un fenómeno nuevo. Existe una sólida evidencia científica de la preexistencia de algunos genes de resistencia a los antimicrobianos (por ejemplo, genes de beta-lactamasa) en ausencia de cualquier uso de antimicrobianos [14]. De hecho, muchos medicamentos antimicrobianos son producidos naturalmente por hongos o bacterias para evitar la competencia de otras bacterias, algunos genes de resistencia son necesarios para permitir que estos microbios productores de antimicrobianos sobrevivan, y otros han surgido como una adaptación a la presencia natural de estos compuestos antimicrobianos. en el medio ambiente, principalmente en el suelo [15]. Se ha propuesto el término "resistoma" para describir la ecología de los genes de resistencia, que abarca ampliamente todos los genes de resistencia que circulan en bacterias patógenas y no patógenas, ya sean del suelo, animales, seres humanos u otras fuentes [15]. Es necesario un conocimiento completo del resistoma y un análisis filogenético adecuado para determinar si un gen de resistencia recién detectado realmente surgió recientemente, ha estado presente por un tiempo pero recientemente se volvió más prevalente, o simplemente no se ha detectado previamente.

La dinámica evolutiva de la resistencia a los antimicrobianos se complica aún más por el potencial de resistencia cruzada (la resistencia simultánea a múltiples fármacos relacionados que comparten un objetivo farmacológico) y co-resistencia (donde varios genes se transfieren juntos, por ejemplo, en un plásmido, y la selección para uno de los genes selecciona indirectamente también para los otros). Además, la resistencia a los antimicrobianos a un fármaco dado puede estar mediada por múltiples cambios genéticos, con dinámicas evolutivas potencialmente diferentes, y las tasas de mutación bacteriana varían, lo que potencialmente predispone a algunas bacterias (es decir, 'hipermutadores') a la aparición más rápida de resistencias que confieren resistencia. mutaciones que otras.

Por todas estas razones, la dinámica exacta entre el uso de antimicrobianos y el desarrollo de resistencia puede diferir según la especie bacteriana, el fármaco o el fármaco diana y la mutación que confiere resistencia, y puede estar influenciada por factores externos como las presiones de selección ejercidas por el uso de fármacos relacionados. Drogas. Incluso si el uso de antimicrobianos disminuye o cesa, esto no necesariamente se traduce en una caída directa y medible de la resistencia a los antimicrobianos, y el impacto de introducir, restringir o eliminar el uso de antimicrobianos puede variar según la cepa bacteriana, el objetivo bacteriano y el entorno (p. Ej., Como resultado de diferentes mecanismos de resistencia con diferentes propiedades evolutivas y ecológicas). Quizás lo más importante es que la resistencia puede no ser reversible en todos los casos interrumpiendo el uso de antimicrobianos solo. Como también se desprende de esta discusión, hay muchos aspectos sobre la aparición, ecología y evolución de genes de resistencia a los antimicrobianos que aún no se comprenden completamente. Por estas razones, es difícil extrapolar los estudios de investigación individuales a otros entornos y evaluar adecuadamente todos los impactos directos e indirectos del uso de antimicrobianos en la aparición de resistencias.

Dado que el uso de fármacos antimicrobianos y la aparición de resistencias pueden no seguir una relación directa de causa y efecto, puede ser muy difícil establecer la causalidad fuera de entornos experimentales estrictamente controlados. Sin embargo, muchas enfermedades crónicas tampoco siguen una relación directa de causa y efecto y los métodos de investigación desarrollados para abordar estos desafíos pueden ser aplicables a la resistencia a los antimicrobianos. Un modelo epidemiológico de causalidad ampliamente utilizado que se ajusta a estas enfermedades crónicas y la resistencia a los antimicrobianos es el de "causas de componentes suficientes", articulado por primera vez por Rothman [16]. De acuerdo con este modelo, una causa suficiente puede estar formada por múltiples componentes, cada uno de los cuales debe ocurrir para que ocurra la condición suficiente. Por ejemplo, para que una determinada bacteria en un determinado entorno y con una determinada composición genética adquiera resistencia a los antimicrobianos, tanto la exposición a un fármaco antimicrobiano como los factores externos, como el contacto con bacterias portadoras de un plásmido con resistencia al antimicrobiano, deben ocurrir. Además, puede haber más de una condición suficiente para una causa. Por ejemplo, es posible que otra bacteria con una predisposición genética diferente o expuesta a otras condiciones ambientales no requiera exposición al fármaco antimicrobiano para desarrollar resistencia, por ejemplo, debido a la co-selección de resistencia a metales pesados. Si bien la exposición a los antimicrobianos puede ser una condición necesaria para la resistencia en una situación, puede que no sea necesaria en todas las situaciones, según la predisposición genética y los factores externos. Este modelo de causalidad, ampliamente aceptado por los epidemiólogos, se utilizará aquí. Proporciona un marco útil para la evaluación de la causalidad, incluso en casos con hallazgos de estudios aparentemente contradictorios. Además, demuestra el desafío asociado con la cuantificación de la proporción de bacterias resistentes a los antimicrobianos asociadas con diferentes causas: si cada causa de hecho consta de causas de múltiples componentes, cada aparición de bacterias resistentes a los antimicrobianos podría atribuirse a cada una de las causas de los componentes.

Metas y objetivos del estudio

El objetivo de esta revisión es proporcionar un resumen metódico objetivo de la evidencia científica disponible a favor o en contra de una relación entre el uso de medicamentos antimicrobianos en las granjas y las infecciones humanas resistentes a los antimicrobianos. Debido a que este nexo sigue siendo impugnado por algunos grupos, particularmente en los EE. UU., Las políticas y restricciones de uso de antibióticos relevantes en los EE. UU. Se destacan cuando corresponde. Para lograr esto, revisamos la evidencia científica que respalda o refuta cada paso en las vías causales desde el uso de antimicrobianos en la granja hasta el riesgo para la salud pública humana, poniendo especial énfasis en las fortalezas y limitaciones de la evidencia científica disponible. Dividir el camino extremadamente complejo desde la granja hasta el riesgo para la salud pública en pasos intermedios discretos reduce considerablemente la complejidad y permite un enfoque basado en hipótesis. El objetivo de este estudio es caracterizar el vínculo entre el uso de antimicrobianos en granjas y las infecciones humanas con bacterias resistentes, en lugar de cuantificar la importancia relativa de este vínculo en comparación con el uso de medicamentos antimicrobianos en otros entornos, aunque esa cuantificación será en última instancia importante para orientar al público. Se destacan las lagunas en las políticas de salud y en los datos que complican o impiden la cuantificación. De manera similar, cuantificar la importancia relativa de las diferentes rutas de transmisión de la granja a los humanos es importante, pero está más allá del alcance de este estudio.

Vías desde el uso de medicamentos antimicrobianos en granjas hasta infecciones resistentes en humanos

Existen diferentes vías que pueden conducir desde el uso de antimicrobianos en las granjas a un riesgo para la salud pública, incluidas las vías transmitidas por alimentos y no transmitidas por alimentos. (Los residuos de medicamentos son una preocupación de salud pública separada que no se considera en este estudio). Independientemente de la vía, deben entenderse cuatro factores distintos para caracterizar el riesgo de salud pública asociado con el uso de medicamentos antimicrobianos en la agricultura animal.

Uso de fármacos antimicrobianos en granjas y corrales de engorde

La forma en que se utilizan los medicamentos antimicrobianos en las granjas y los corrales de engorde es fundamental para comprender la aparición de la resistencia a los antimicrobianos. Desafortunadamente, la cantidad de información disponible sobre el uso real de medicamentos antimicrobianos en granjas y corrales de engorde difiere considerablemente entre países y, en muchos casos, es insuficiente para comprender la exposición a los antimicrobianos.

Riesgo de aparición de resistencias como resultado de la exposición a los antimicrobianos en granjas y corrales de engorde

Esta pregunta se refiere a los patógenos zoonóticos y transmitidos por los alimentos, así como a los patógenos animales y las bacterias comensales (es decir, el gran número de microorganismos naturales que habitualmente habitan en las superficies corporales de seres humanos y animales [17]). La resistencia en patógenos comensales o animales plantea un riesgo para la salud humana solo si los genes de resistencia se pueden transferir a patógenos humanos, independientemente de si la transferencia se produce en el intestino de los animales de granja, en el medio ambiente, ya sea en granjas o fuera de ellas, o dentro de el intestino humano. Se ha demostrado ampliamente la transferencia horizontal de genes entre comensales humanos y patógenos humanos [18]. Por lo tanto, la evidencia de la transferencia de genes de resistencia de bacterias asociadas con animales a comensales humanos puede considerarse una evidencia indirecta de una posible transmisión a patógenos humanos y, por lo tanto, un riesgo para la salud pública.

Riesgo de infección por bacterias resistentes que surgieron en la granja.

Las bacterias, incluidos los patógenos zoonóticos o transmitidos por los alimentos, se pueden transferir de los animales productores de alimentos a los humanos a través del contacto directo o indirectamente a través de los alimentos o el medio ambiente. Además del contacto con el medio ambiente en el que se crían los animales, la transmisión indirecta también puede incluir la exposición a operaciones agrícolas a través de escorrentías de estiércol, partículas en el aire u otras exposiciones ambientales, aunque estas rutas de transmisión se comprenden y documentan considerablemente menos que las otras posibles rutas de transmisión [19,20,21]. Alguna evidencia sugiere además que los humanos pueden transmitir bacterias que se originaron en granjas a otros humanos a través del contacto directo, contaminación de alimentos durante el procesamiento o contaminación de ambientes compartidos, pero, nuevamente, la evidencia es limitada y a menudo circunstancial, la dinámica subyacente no se comprende bien , y al menos algunas bacterias asociadas a animales pueden estar pobremente equipadas para ser transmitidas de persona a persona [22,23,24].

En algunos casos (por ejemplo, brotes transmitidos por alimentos), la direccionalidad de la infección es bastante obvia, pero esto no siempre es cierto. La cuestión de la direccionalidad debe considerarse en las evaluaciones de la evidencia científica disponible. Sin embargo, incluso si la direccionalidad no siempre es clara, tales estudios implican un rango de hospedadores compartido, lo que hace que las transmisiones entre especies sean probables.

Exceso de morbilidad y mortalidad causadas por rasgos de resistencia a los antimicrobianos que surgieron en las granjas

En la literatura se han identificado varios mecanismos específicos por los cuales la resistencia a los antimicrobianos puede tener efectos adversos en la salud humana, de los cuales al menos tres son directamente relevantes para la resistencia que surgió en la agricultura animal [25]:

Vinculación de los rasgos de virulencia y resistencia, lo que da lugar a cepas farmacorresistentes con mayor virulencia

Retraso del tratamiento porque los tratamientos iniciales son ineficaces

Necesidad de elegir opciones de tratamiento menos deseables debido a la resistencia a fármacos antimicrobianos más deseables

Los estudios observacionales sobre el tema pueden complicarse por la presencia de posibles factores de confusión, como las diferencias en la edad o la enfermedad subyacente entre los grupos de pacientes [26, 27], la elección del grupo de referencia también puede tener un impacto significativo en los resultados del estudio [28], además, Las cepas pueden diferir en la gravedad de los resultados de salud asociados independientemente de la resistencia a los antimicrobianos [29], lo que podría introducir otra fuente de confusión.

Dada la gran cantidad de literatura publicada sobre el tema, esta revisión no se esfuerza por ser integral en la revisión de la literatura disponible asociada con el tema. Por el contrario, para cada paso de la ruta se discute un número seleccionado de estudios que ejemplifican cada tipo de estudio relevante junto con una discusión general de la fuerza y ​​las limitaciones de la evidencia disponible. Se destacan claramente las preguntas sin respuesta y las áreas que requieren más estudio. Por lo tanto, este estudio documenta el conocimiento científico actual sobre el vínculo entre el uso de medicamentos antimicrobianos en las granjas y los riesgos para la salud humana asociados con las infecciones resistentes a los antimicrobianos, destacando lo que se conoce y lo que queda por determinar.


Resistencia a los antimicrobianos (fármacos)

Micrografía electrónica de barrido de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, marrón) rodeado de restos celulares.

Micrografía electrónica de barrido de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, marrón) rodeado de restos celulares.

Las bacterias, los hongos y otros microbios evolucionan con el tiempo y pueden desarrollar resistencia a los fármacos antimicrobianos. Sin embargo, los microbios desarrollan resistencia de forma natural, el uso de antibióticos con demasiada frecuencia en humanos y animales y en los casos en que los antibióticos no son un tratamiento adecuado puede hacer que la resistencia se desarrolle más rápidamente.


Introducción

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) está reconocida como una de las mayores amenazas para la salud humana en todo el mundo. Un solo organismo, resistente a la meticilina Staphylococcus aureus (MRSA), mata a más estadounidenses cada año que el enfisema, el VIH / SIDA, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Parkinson y el homicidio combinados [Infectious Diseases Society of America et al. 2011]. A nivel mundial, se estima que el 3,7% de los casos nuevos y el 20% de los casos de tuberculosis tratados previamente son causados ​​por cepas resistentes a la isoniazida y la rifampicina. Durante décadas, estos agentes antituberculosos han sido efectivos contra la tuberculosis, pero hoy el efecto es insuficiente. Hoy en día, solo la mitad de la tuberculosis multirresistente se trata eficazmente con los fármacos existentes [Organización Mundial de la Salud, 2014]. La tuberculosis extensamente resistente a los medicamentos (definida como tuberculosis multirresistente más resistencia a cualquier fluoroquinolona y cualquier fármaco inyectable de segunda línea) se ha identificado en 84 países de todo el mundo [Organización Mundial de la Salud, 2013]. Enterobacteriaceae spp. Resistentes a carbapenémicos y enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido se han aislado en los últimos años [Nordmann et al. 2009 Ho et al. 2010 Oteo et al. 2010 Sociedad Estadounidense de Epidemiología Sanitaria, Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas y Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, 2012]. Existe una notable falta de desarrollo de nuevos fármacos activos contra estas bacterias gramnegativas multirresistentes, en particular las que producen carbapenemasas [Boucher et al. 2013], y ninguno de los antibióticos disponibles actualmente es eficaz [Falagas et al. 2008 Chen et al. 2009 Sociedad Estadounidense de Epidemiología Sanitaria, Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas y Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, 2012].

Si bien la resistencia a los antibióticos ha sido predominantemente un problema clínico en entornos hospitalarios, los datos recientes muestran que también se han detectado organismos resistentes en pacientes de atención primaria [Centro Colaborador Nacional para Enfermedades Infecciosas, 2010]. Un informe reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece claramente que este no es un fenómeno que ocurra solo en países pobres o en desarrollo, el problema de la RAM ahora se encuentra en todo el mundo [Organización Mundial de la Salud, 2014]. Las enfermedades asociadas con la RAM en atención primaria incluyen tuberculosis, gonorrea (específicamente Neisseria gonorrhoeae), fiebre tifoidea y estreptococo del grupo B [Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, 2012]. La RAM adquirida en la comunidad es motivo de especial preocupación, ya que estas infecciones pueden ser comunes y transmitirse fácilmente. Los datos más recientes de los informes europeos de vigilancia de antibióticos encontraron que las tasas de resistencia a los antibióticos de Escherichia coli y / o Klebsiella pneumoniae varían notablemente entre países. Tasas de resistencia E. coli varió 18 veces entre Suecia (1,0%) y Grecia (18,2%) y para K. pneumoniae las diferencias fueron aún más pronunciadas, oscilando entre el 0,7% en Suecia y el 64,1% en Grecia [Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, 2011]. Sin embargo, la resistencia a los antibióticos de E. coli y Klebsiella spp. es más alto en Asia (& # x0226560%), con tasas del 10 & # x0201330% en el sur de Europa, y del 5 & # x0201310% en el norte de Europa, Australasia y América del Norte [Livermore, 2012]. Los datos europeos de 2011 demuestran un aumento alarmante en la resistencia de estos organismos, con alrededor de un tercio de los países europeos mostrando un aumento en la resistencia combinada a las cefalosporinas, fluoroquinolonas y aminoglucósidos de tercera generación durante los últimos 4 años [Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades , 2011]. Algunos de estos tipos de antibióticos son considerados por la OMS como & # x02018 antimicrobianos críticamente importantes & # x02019 en medicina [Organización Mundial de la Salud, 2009], y estos antibióticos de amplio espectro deben evitarse cuando los antibióticos de espectro reducido siguen siendo eficaces, ya que también aumentan el riesgo de Clostridium difficile infección, MRSA e infecciones urinarias resistentes [Public Health England, 2013]. El problema de la resistencia no solo involucra a la comunidad, también afecta al individuo. Una revisión reciente que describe a pacientes con infecciones bacterianas del tracto urinario y del tracto respiratorio tratados con antibióticos informó que la resistencia individual puede persistir hasta 12 meses después del tratamiento, creando así situaciones en las que se requiere antibióticos de segunda línea [Costelloe et al. 2010].

La infección con bacterias resistentes a los antibióticos puede causar una enfermedad grave, un aumento de las tasas de mortalidad y un mayor riesgo de complicaciones y hospitalización [Kollef, 2008 Paul et al. 2010 Livermore, 2012]. Según el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, 25.000 personas mueren en Europa cada año como resultado directo de una infección resistente [Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, 2011]. La resistencia a los antibióticos conlleva un aumento de los costes sanitarios. Se estima que las complicaciones asociadas con la resistencia a los antibióticos cuestan & # x020ac9 mil millones anuales en Europa [Oxford y Kozlov, 2013]. Una revisión reciente demostró que el costo adicional de la resistencia podría ser de & # x000a320,000 por episodio de paciente en el hospital [Smith y Coast, 2013].

En el contexto de pocos antibióticos innovadores o nuevos en la línea de desarrollo de medicamentos, la OMS describe un futuro de un mundo post-antibiótico y advierte que esto no solo eliminará los avances en la atención médica realizados durante los últimos 100 años, que han asegurado una vida más larga. en la mayor parte de los países desarrollados y en desarrollo, pero también puede resultar en infecciones simples que se vuelven inmanejables y potencialmente fatales [Organización Mundial de la Salud, 2012a, 2012b]. El director médico del Reino Unido ha destacado la necesidad de que los médicos preserven la eficacia de los antibióticos proporcionando una guía clara basada en la evidencia sobre su uso apropiado [Departamento de Salud, 2012] y ha declarado que estamos perdiendo la batalla contra las enfermedades infecciosas y Es posible que los antibióticos ya no sean eficaces a largo plazo [Davies et al. 2013].

La mayoría de los antibióticos utilizados en medicina son recetados por médicos generales (GP). De hecho, la atención primaria representa el 80 & # x0201390% de todas las prescripciones de antibióticos en Europa y la mayoría de los antibióticos se prescriben para las infecciones del tracto respiratorio [Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, 2014]. La utilización de antibióticos también es muy importante en otros sectores, por ejemplo, aproximadamente el 80% de los antibióticos en los Estados Unidos se consumen en la agricultura, la ganadería y la acuicultura [Hollis y Ahmed, 2013]. Los datos muestran una correlación directa entre el uso de antibióticos y la resistencia. Los países con un mayor consumo de antibióticos muestran mayores tasas de resistencia [Goossens et al. 2005 Riedel et al. 2007]. La prescripción de antibióticos difiere profundamente de un país europeo a otro, aunque no hay evidencia de diferencias en la prevalencia de enfermedades infecciosas. En promedio, la tasa europea de consumo de antibióticos es 18,3 definida como dosis diarias / 1000 habitantes / día (DID) en 2010, con la tasa más alta en Grecia con 39,4 DID y la más baja en dos países bálticos con 11,1 DID o 11,2 DID de Holanda [Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, 2010]. Un estudio reciente ha demostrado que el consumo de antibióticos es aún mayor en los nuevos países del sur y este de Europa, con un uso de antibióticos de 42,3 DID en Turquía [Versporten et al. 2014].

Además de propagar la resistencia, la prescripción excesiva de antibióticos también se asocia con otros problemas (Cuadro 1). El consumo de antibióticos pone a los pacientes en riesgo de sufrir efectos adversos. Los antibióticos representan aproximadamente el 20% de todas las visitas al departamento de emergencias relacionadas con medicamentos en los Estados Unidos. Aunque casi el 80% de estas visitas se pueden atribuir a reacciones alérgicas, ciertos antibióticos comúnmente prescritos contribuyen a afecciones que van desde trastornos gastrointestinales hasta trastornos neurológicos y psiquiátricos [Lode, 2010]. La mayoría de estos efectos adversos son leves, pero se han informado algunos efectos adversos potencialmente mortales, como hepatotoxicidad por amoxicilina y clavulanato [Chang y Schiano, 2007]. Se ha demostrado que la prescripción excesiva de antibióticos aumenta la repetición de la asistencia de los pacientes, ya que medicaliza las afecciones, que son autolimitadas [Little et al. 1997]. Y más asistencia significa más prescripción de antibióticos.

Cuadro 1.

Riesgos que se ha demostrado que están asociados con el uso excesivo de antibióticos.

Aumento de la resistencia a los antimicrobianos.

Aumento de enfermedades más graves

Aumento de la duración de la enfermedad.

Aumento del riesgo de complicaciones.

Aumento de la tasa de mortalidad

Aumento de los costes sanitarios

Aumento del riesgo de efectos adversos, algunos potencialmente mortales.

Aumento de la reincidencia por enfermedades infecciosas

Mayor medicalización de las enfermedades infecciosas autolimitadas.

¿Por qué existen tales diferencias en el consumo de antibióticos en Europa? Estas diferencias no se pueden explicar por un patrón diferente de enfermedades infecciosas entre países. Está claro que la principal preocupación es evitar el subtratamiento [Kumar et al. 2003]. Ninguno de nosotros quiere que se vea que hemos retenido el tratamiento de un paciente que posteriormente se deteriora, especialmente si el paciente está hospitalizado. Aunque es poco común, puede dañar las relaciones entre el médico y el paciente y provocar quejas y consecuencias médicas y legales. Sin embargo, la mayoría de las infecciones del tracto respiratorio atendidas por los médicos de cabecera son autolimitadas. En Europa, las infecciones del tracto respiratorio superior representan el 57% de los antibióticos utilizados, con un 30% más para las infecciones del tracto respiratorio inferior, en contraste, la siguiente condición más común son las infecciones del tracto urinario con un 7% [van der Velden et al. 2013]. Además, las infecciones del tracto respiratorio son el problema agudo más comúnmente tratado en la atención primaria [Francis et al. 2009], la mayoría causada por un virus, al que se ha demostrado que los antibióticos tienen un efecto limitado sobre los síntomas. En un ensayo clínico controlado reciente con placebo, con datos del proyecto GRACE (http://www.grace-lrti.org) en 12 países europeos incluyendo más de 3000 adultos con tos aguda (& # x0226428 días) y sin sospecha de neumonía por motivos clínicos, el porcentaje de pacientes con síntomas nuevos o que empeoraron fue ligeramente menos frecuente entre los tratados con 3 g de amoxicilina al día en comparación con los controles (16% versus 19%, número necesario a tratar = 30), pero la prevalencia de náuseas, diarrea o erupción cutánea ocurrió con más frecuencia en el primero (número necesario para dañar = 23) [Little et al. 2013a].

Los beneficios de la terapia con antibióticos para la mayoría de las infecciones del tracto respiratorio son modestos en el mejor de los casos [Kenealy y Arroll, 2013 Spinks et al. 2013 Venekamp et al. 2013 Smith et al. 2014]. Si las infecciones del tracto respiratorio son en su mayoría autolimitadas, ¿por qué tratamos entre el 52% y el 100% de los casos, con una mediana del 88%, con antibióticos? [Ashworth et al. 2005]. Como han mencionado recientemente Hay y Tilling, ¿cómo es posible que el 88% de los pacientes con bronquitis aguda sean especiales [Hay y Tilling, 2014]?

En general, se ha demostrado que la prescripción está influenciada por varios factores, incluidos los aspectos culturales relacionados con el origen del país, factores socioculturales y socioeconómicos, y las creencias culturales del paciente y del prescriptor, la demanda del paciente y la autonomía clínica [Butler et al. 1998 Moore y McNulty, 2012]. En diferentes países, las personas tienen diferentes ideas sobre la salud, las causas de las enfermedades, el etiquetado de las enfermedades, las estrategias de afrontamiento y las modalidades de tratamiento [Hulscher et al. 2010]. La incertidumbre diagnóstica juega un papel importante en la prescripción excesiva de antibióticos [Harbart y Samore, 2005]. En un estudio holandés, el uso de antibióticos se asoció fuertemente con la evitación de la incertidumbre (falta de voluntad para aceptar la incertidumbre y los riesgos). Los autores también observaron que sociedades jerárquicas como las del sur de Europa consumen más antibióticos que sociedades principalmente igualitarias como los países escandinavos, el Reino Unido o los Países Bajos [Deschepper y Vander Stichele, 2001]. Los factores socioeconómicos también se han asociado con la variabilidad de la prescripción de antibióticos. Aspectos como la forma en que se financia o reembolsa la asistencia sanitaria, el porcentaje de medicamentos genéricos en el mercado, los incentivos económicos o la presión de las industrias farmacéuticas pueden afectar la prescripción de antibióticos por parte de los médicos [Hulscher et al. 2010]. Las desigualdades también podrían explicar la variabilidad del uso de antimicrobianos. Además, Kirby y Herbert observaron una correlación moderada entre la RAM y la desigualdad de ingresos con la utilización de datos de 15 grandes países europeos [Kirby y Herbert, 2013].

Otros factores relacionados con el sistema de prestación de atención profesional de los antibióticos son probablemente importantes, como la coordinación de la atención, la colaboración profesional, el trabajo en equipo de comunicación, el conocimiento del médico sobre el manejo de enfermedades infecciosas y la relación médico-paciente. También existen conceptos erróneos e incertidumbres sobre el papel de los antibióticos entre los pacientes [Altiner et al. 2007]. Por ejemplo, un estudio europeo informó que alrededor de la mitad de los pacientes creían que los antibióticos eran eficaces para tratar los virus, el resfriado y la gripe, con diferencias considerables entre los países [Comisión Europea, 2010]. También parece haber una disonancia entre las expectativas del médico y del paciente durante una consulta de una infección del tracto respiratorio [Coenen et al. 2013]. Las actitudes de los médicos sobre los antibióticos también desempeñan un papel importante en la prescripción excesiva de antibióticos. Una encuesta reciente que incluyó a más de 1000 médicos de cabecera realizada en el Reino Unido encontró que el 55% se sentía presionado, principalmente por parte de los pacientes, para recetar antibióticos, incluso si no estaban seguros de que fueran necesarios, y el 44% admitió que le habían recetado antibióticos para conseguir que un paciente abandone la consulta [Cole, 2014].


Se necesitan con urgencia vacunas para las infecciones bacterianas. Las vacunas podrían usarse para mitigar los síntomas y la progresión de la enfermedad, o para prevenir infecciones o reducir la colonización. Por ejemplo, el NIAID está apoyando la investigación sobre los objetivos de las vacunas para N. gonorrhoeae, cómo las bacterias causan enfermedades y cómo responde nuestro sistema inmunológico a ellas. El NIAID también está financiando los Centros de Investigación Cooperativa de Infecciones de Transmisión Sexual, cuyo objetivo es desarrollar vacunas contra la gonorrea, la clamidia y la sífilis.

En 2019, el NIAID estableció el Consorcio de Investigación Clínica de Enfermedades Infecciosas, una red de ensayos clínicos que abarca las Unidades de Evaluación de Vacunas y Tratamiento (VTEU) del Instituto. El grupo de liderazgo del consorcio priorizará las vacunas candidatas y otras intervenciones para probar en ensayos clínicos.

Los científicos del NIAID también están desarrollando un posible enfoque de inmunoterapia para el tratamiento de Klebsiella pneumoniae Infecciones. Mientras que los antibióticos se dirigen a patógenos bacterianos, los enfoques de inmunoterapia mejoran la capacidad del sistema inmunológico para combatir bacterias específicas. El Grupo de Liderazgo en Resistencia a los Antibacterianos (ARLG) del NIAID también ha evaluado terapias basadas en anticuerpos en investigación destinadas a prevenir infecciones potencialmente resistentes a los antibióticos.


Resistencia a las drogas: significado, origen y transmisión

La resistencia a los fármacos antimicrobianos se refiere a la capacidad adquirida de un patógeno microbiano para resistir los efectos de un agente terapéutico (fármaco antimicrobiano) al que normalmente es susceptible. La resistencia a los medicamentos no involucra al huésped, sino que es una función del patógeno microbiano presente dentro del huésped.

Como sabemos, los antibióticos son producidos por microorganismos y estos últimos, con el fin de sobrevivir, desarrollaron mecanismos de resistencia para neutralizar o destruir sus propios antibióticos. Además, los genes que codifican estos mecanismos de resistencia pueden transferirse a otros microorganismos, normalmente relacionados.

Como resultado, la mayor parte de la resistencia a los fármacos antimicrobianos implica "genes de resistencia" que se transfieren entre microorganismos mediante intercambio genético. Sin embargo, la propagación de la resistencia a los medicamentos en patógenos microbianos se ha convertido en una de las amenazas más graves para el tratamiento exitoso de las enfermedades microbianas.

La resistencia a los medicamentos se ha convertido en un problema de salud pública extremadamente grave, especialmente debido a las cantidades masivas de antibióticos que se preparan y utilizan.

A continuación, se muestran algunos ejemplos de resistencia a los medicamentos que se informaron en el pasado:

1. Neisseria gonorrhoeae, el agente causante de la gonorrea es un buen ejemplo. La gonorrea se trató con éxito por primera vez con sulfonamidas en 1936, pero, en 1942, la mayoría de las cepas eran resistentes y los médicos recurrieron a la penicilina.

En 16 años había surgido en el Lejano Oriente una cepa resistente a la penicilina. Un gonococo productor de penicilinasa llegó a los Estados Unidos en 1976 y todavía se está propagando en este país.

2. En 1946, casi todas las cepas de Staphylococcus eran sensibles a la penicilina. Hoy en día, la mayoría de las cepas hospitalarias son resistentes a la penicilina G, y algunas ahora también son resistentes a la meticilina y / o gentamicina y solo pueden tratarse con vancomicina. Algunas cepas de Entefococcus se han vuelto resistentes a la mayoría de los antibióticos, incluida la vancomicina.

Recientemente, se han notificado algunos casos de S. aureus resistente a la vancomicina en Estados Unidos y Japón. En la actualidad, estas cepas solo tienen una resistencia intermedia a la vancomicina. Si se desarrolla y se propaga una resistencia total a la vancomicina, S. aureus puede volverse intratable.

3. A fines de 1968 se informó en Guatemala de una epidemia de disentería causada por Shigella que afectó al menos a 112.000 personas y provocó 12.500 muertes. Las cepas responsables de esta devastación portaban un plásmido R que les daba resistencia al cloranfenicol, tetraciclina, estreptomicina y sulfonamida.

En 1972, una epidemia de fiebre tifoidea se extendió por México y produjo 100.000 infecciones y 14.000 muertes. Se debió a una cepa de Salmonella typhi con el mismo patrón de resistencia a múltiples fármacos observado en el brote anterior de Shigella.

4. Haemophilus influenzae tipo b es responsable de muchos casos de neumonía infantil e infecciones del oído medio, así como de infecciones respiratorias y meningitis. Ahora se está volviendo cada vez más resistente a las tetraciclinas, ampicilina y cloranfenicol.

Lo mismo ocurre con Streptococcus pneumoniae. Se ha estimado que en algún momento de 2004, hasta un 40% de S. pneumoniae puede ser resistente tanto a la penicilina como a la eritromicina.

2. Mecanismos de resistencia a los medicamentos:

Ningún fármaco terapéutico (antibiótico) inhibe todos los patógenos microbianos y algunos patógenos microbianos poseen la capacidad natural de resistir a ciertos antibióticos. Las bacterias se vuelven resistentes a los fármacos mediante varios mecanismos de resistencia diferentes. Un tipo particular de mecanismo de resistencia no se limita a una sola clase de fármacos. Dos bacterias pueden emplear diferentes mecanismos de resistencia para contrarrestar el mismo antibiótico.

Sin embargo, las bacterias adquieren resistencia a los medicamentos mediante mecanismos de resistencia como:

(i) Permeabilidad reducida a antibióticos,

(ii) Eflujo (bombeo) de antibiótico fuera de la célula,

(iii) Inactivación de fármacos mediante modificación química,

(iv) Modificación del objetivo, y

(v) Desarrollo de una vía bioquímica resistente.

En el cuadro 46.1 se ofrece una descripción resumida de los diferentes mecanismos de resistencia a los fármacos.

(I) Permeabilidad reducida al antibiótico:

Las bacterias a menudo desarrollan impermeabilidad y se vuelven resistentes simplemente impidiendo la entrada del fármaco. Muchas bacterias gramnegativas no se ven afectadas por la penicilina G porque el fármaco no logra penetrar la membrana externa de la envoltura. Las modificaciones en las proteínas de unión a penicilina también hacen que una célula sea resistente.

Una disminución de la permeabilidad de los patógenos bacterianos puede generar resistencia a las sulfonamidas. Las micobacterias resisten muchos fármacos debido al alto contenido de ácidos micólicos en una capa de lípidos compleja fuera de su peptidoglicano. Esta capa es impermeable a la mayoría de las drogas.

La disminución de la permeabilidad también puede ocurrir como resultado de la pérdida de proteínas porinas. Escherichia coli produce dos tipos de porinas, OmpC y OmpF. Las mutaciones provocan una deficiencia de la porina de la membrana externa. La OmpF confiere un nivel bajo de resistencia a la tetraciclina, así como a los antibióticos β-lactámicos, el cloranfenicol y las quinolonas. La resistencia al imipenem de espectro estrecho, que puede surgir en Pseudomonas aeruginosa, también es un ejemplo de permeabilidad reducida.

(ii) Eflujo (bombeo de antibiótico fuera de la célula):

Los patógenos microbianos poseen una estrategia de resistencia mediante la cual bombean el fármaco fuera de la célula una vez que ha entrado. Algunos patógenos tienen translocaciones de la membrana plasmática, a menudo llamadas bombas de eflujo, que expulsan los fármacos. Debido a que son relativamente inespecíficas y pueden bombear muchos fármacos diferentes, estas proteínas de transporte a menudo se denominan bombas de resistencia a múltiples fármacos.

Los sistemas de eflujo están presentes en E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae.

Las bacterias grampositivas y gramnegativas que se vuelven resistentes a las tetraciclinas suelen producir en exceso proteínas de membrana relacionadas que actúan como bomba de salida. Las células bacterianas resistentes a la tetraciclina absorben el fármaco tan rápidamente como las sensibles, pero difieren en la capacidad de bombearlo de nuevo.

La salida del fármaco está mediada por las proteínas de la membrana Tet que utilizan un mecanismo de transporte anti-puerto que implica el intercambio de un protón por un complejo catiónico de tetraciclina. La bomba de salida de múltiples fármacos codificada por plásmido confiere resistencia al olaquindox en E. coli. Se informa sobre la bomba de eflujo de múltiples fármacos inducible por sal Chromohalobacter sp.

(iii) Inactivación de fármacos mediante modificación química:

Muchos patógenos bacterianos muestran resistencia a los fármacos al inactivarlos mediante modificaciones químicas. El ejemplo más conocido es la hidrólisis del anillo β-lactámico de muchas penicilinas por la enzima penicilinasa.

Las drogas también se inactivan mediante la adición de grupos. Por ejemplo, el cloranfenicol contiene dos grupos hidroxilo que pueden acetilarse en una reacción catalizada por la enzima cloranfenicol aciltransferasa con acetil CoA como donante.

Los aminoglucósidos se pueden modificar e inactivar de varias formas. Las acetiltransferasas catalizan la acetilación de grupos amino. Algunas enzimas modificadoras de aminoglucósidos catalizan la adición a grupos hidroxilo de fosfatos (fosfotransferasas) o grupos adenilo (adeniltransferasas).

(iv) Modificación de destino:

Dado que cada agente quimioterapéutico actúa sobre una diana específica, surge resistencia cuando la enzima u orgánulo diana se modifica para que ya no sea susceptible al fármaco. Por ejemplo, la afinidad de los ribosomas por la eritromicina y el cloranfenicol puede disminuir mediante un cambio en el rRNA 23S al que se unen.

Los enterococos se vuelven resistentes a la vancomicina al cambiar la D-alanina-D-alanina terminal en su peptidoglicano por un D-alanina-D-lactato. Esto reduce drásticamente la unión de antibióticos. La acción de los antimetabolitos puede resistirse mediante la alteración de enzimas susceptibles.

En las bacterias resistentes a las sulfonamidas, la enzima que usa ácido p-aminobenzoico durante la síntesis de ácido fólico (la sintetasa del ácido tetrahidropteroico) a menudo tiene una afinidad mucho menor por las sulfonamidas. Mycobacterium tuberculosis se vuelve resistente al fármaco rifampicina debido a mutaciones que alteran la subunidad β de su ARN polimerasa. La rifampicina no puede unirse a la ARN polimerasa mutante y bloquear el inicio de la transcripción.

(v) Desarrollo de una vía bioquímica resistente:

Las bacterias resistentes pueden utilizar una vía alternativa para evitar la secuencia inhibida por el agente o aumentar la producción del metabolito objetivo. Por ejemplo, ciertas bacterias son resistentes a las sulfonamidas simplemente porque usan ácido fólico preformado de su entorno en lugar de sintetizarlo ellos mismos.Otras cepas aumentan su tasa de producción de ácido fólico y así contrarrestan la inhibición de las sulfonamidas.

3. Origen de la farmacorresistencia:

El origen de la resistencia a los medicamentos tiene una base genética. La resistencia a los fármacos puede estar codificada genéticamente por el patógeno microbiano y los genes responsables de ella están presentes tanto en el cromosoma como en los plásmidos (cuadro 46.1).

(I) Resistencia a fármacos mediada por cromosomas:

Las mutaciones espontáneas en el cromosoma, aunque no ocurren con mucha frecuencia, harán que las bacterias sean resistentes a los medicamentos. Por lo general, tales mutaciones dan como resultado un cambio en el receptor del fármaco y, por lo tanto, el antibiótico no puede unirse al patógeno e inhibirlo (p. Ej., La proteína receptora de estreptomicina en los ribosomas bacterianos).

Es probable que muchos mutantes sean destruidos por mecanismos naturales de resistencia del huésped. Sin embargo, cuando un paciente está siendo tratado extensamente con antibióticos, algunos mutantes resistentes pueden sobrevivir y prosperar debido a su ventaja competitiva sobre las cepas no resistentes.

Los transposones son un tipo de elementos transponibles en el cromosoma bacteriano que, además de los genes involucrados en la transposición, porta otros genes que a menudo confieren resistencia a los antibióticos. Muchos transposones compuestos contienen genes de resistencia a los antibióticos y algunos portan más de un gen de resistencia.

Se encuentran tanto en bacterias gramnegativas como grampositivas. Algunos ejemplos y sus marcadores de resistencia son Tn5 (kanamicina, bleomicina, estreptomicina), Tn9 (cloranfenicol), Tn10 (tetraciclina), Tn21 (estreptomicina, espectinomicina, sulfonamida), Tn551 (eritromicina) y Tn4001 (toanbamranicina), gentacinicina.

(ii) Resistencia a fármacos mediada por plásmidos:

El plásmido es un elemento genético extracromosómico que se replica independientemente del cromosoma del huésped, no es esencial para el crecimiento y no tiene forma extracelular. Sabemos que una gran cantidad de plásmidos diferentes se encuentran naturalmente en las células bacterianas.

Entre los grupos de plásmidos más difundidos y mejor estudiados se encuentran los plásmidos R (plásmidos de resistencia), que confieren resistencia a los antibióticos. Los plásmidos R se descubrieron por primera vez en Japón en bacterias entéricas que habían adquirido resistencia a varios antibióticos (resistencia múltiple) y desde entonces se han encontrado en todo el mundo.

La resistencia al plásmido R generalmente se debe a la presencia de genes que codifican nuevas enzimas que inactivan el antibiótico o genes que codifican enzimas que previenen la actualización del antibiótico o lo bombean activamente fuera de la célula bacteriana.

Por ejemplo, los antibióticos aminoglucósidos estreptomicina, neomicina, kanamicina y espectinomicina poseen estructuras químicas idénticas. Las cepas que portan plásmidos R para estos antibióticos pueden sintetizar enzimas que modifican químicamente los antibióticos por fosforilación, acilación o adenilalión (fig. 46.1). Los antibióticos modificados carecen entonces de propiedades antibióticas.

Los genes del plásmido R codifican la enzima penicilinasa (β-lactamasa) que divide el anillo β-lactámico en las penicilinas e inactiva el antibiótico. La resistencia al cloranfenicol se debe a una enzima codificada por el gen del plásmido R que acetila el antibiótico (fig. 46.2). Varios plásmidos R confieren resistencia a múltiples antibióticos porque un solo plásmido R puede poseer diferentes genes, cada uno de los cuales codifica una enzima inactivante de antibióticos diferente.

4. Transmisión de la farmacorresistencia:

La resistencia a los medicamentos y su propagación se ha convertido en un problema de salud pública extremadamente grave.

Los siguientes son los principales factores responsables del desarrollo y propagación de la resistencia a los medicamentos:

(I) Uso indebido de drogas:

El uso indebido de drogas ha resultado en gran parte de la dificultad. Se ha estimado que más del 50% de las prescripciones de antibióticos en los hospitales se administran sin evidencia clara de infección o indicación médica adecuada. Muchos médicos han administrado medicamentos antibacterianos a pacientes con resfriados, influenza, neumonía viral y otras enfermedades virales.

Un estudio reciente mostró que más del 50% de los pacientes diagnosticados con resfriados e infecciones de las vías respiratorias superiores y el 66% de aquellos con resfriados en el pecho (bronquitis) reciben antibióticos, aunque más del 90% de estos casos son causados ​​por virus.

Con frecuencia se prescriben antibióticos sin cultivar e identificar el patógeno o sin determinar la sensibilidad bacteriana al fármaco. A veces se administran antibióticos tóxicos de amplio espectro en lugar de fármacos de espectro estrecho como sustituto del cultivo y las pruebas de sensibilidad, con el consiguiente riesgo de efectos secundarios peligrosos, superinfecciones y la selección de mutantes resistentes a los fármacos.

La situación empeora cuando los pacientes no completan su ciclo de medicación. Cuando el tratamiento con antibióticos finaliza demasiado pronto, los mutantes resistentes a los medicamentos pueden sobrevivir. Las personas en muchos países suelen practicar la autoadministración de antibióticos y, por lo tanto, ayudan a aumentar la prevalencia de cepas resistentes a los medicamentos.

(ii) Tratamiento farmacológico extenso:

El tratamiento farmacológico extenso ayuda al desarrollo y la propagación de cepas resistentes a los antibióticos. Esto se debe a que el exceso de antibiótico destruye las bacterias normales y susceptibles que normalmente competirían con las cepas resistentes a los medicamentos.

El resultado puede ser la aparición de patógenos resistentes a fármacos que conducen a una superinfección. Las superinfecciones son un problema importante debido a la existencia de bacterias resistentes a múltiples fármacos que a menudo producen infecciones del tracto urinario y respiratorio resistentes a los fármacos. Un ejemplo clásico de superinfección resultante de la administración de antibióticos es la enfermedad enterocolitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile.

Cuando a un paciente se le administra clindamicina, ampicilina o cefalosporina, muchas bacterias intestinales mueren, pero C. difficile no. Este habitante intestinal, que normalmente es un componente menor de la población, florece en ausencia de competencia y produce una toxina que estimula la secreción de una pseudomembrana por las células intestinales.

Si la sobreinfección no se trata temprano con vancomicina, la pseudomembrana debe extirparse quirúrgicamente, de lo contrario el paciente morirá. Los hongos, como la levadura Candida albicans, también producen superinfecciones cuando los antibióticos eliminan la competencia bacteriana.

(iii) Movimiento de los genes de resistencia:

Los genes de resistencia presentes en los transposones compuestos pueden moverse rápidamente entre plásmidos y a través de una población bacteriana. A menudo, varios genes de resistencia se transportan juntos como casetes de genes en asociación con un elemento genético conocido como integrón. Un integrón tiene un sitio de unión para la recombinación específica del sitio en el que se pueden insertar genes como un gen de integrasa.

Por tanto, los integrones pueden capturar genes y casetes de genes. Los casetes de genes son elementos genéticos que pueden existir como ADN circular no replicante cuando se mueven de un sitio a otro, pero que normalmente son una parte lineal de un transposón, plásmido o cromosoma bacteriano. Los casetes suelen llevar uno o dos genes y un sitio de recombinación.

Se pueden integrar varios casetes secuencialmente en un integrón. Por tanto, los integrones también son importantes en la propagación de genes de resistencia. Finalmente, los transposones conjugativos, como los transposones compuestos, pueden transportar genes de resistencia. Dado que son capaces de moverse entre bacterias por conjugación, también son eficaces para propagar la resistencia.

(iv) Uso de medicamentos en la alimentación animal:

El uso de antibióticos en la alimentación animal es sin duda otro factor que contribuye al aumento de la resistencia a los medicamentos. La adición de bajos niveles de antibióticos a los alimentos para el ganado aumenta la eficiencia y la tasa de aumento de peso en el ganado, los cerdos y los pollos (en parte debido al control de infecciones en poblaciones de animales superpobladas).

Sin embargo, esto también aumenta la cantidad de bacterias resistentes a los medicamentos en el tracto intestinal de los animales. Existe evidencia de la propagación de bacterias como Salmonella de animales a poblaciones humanas.

En 1983, 18 personas de cuatro Estados del medio oeste de América se infectaron con una cepa de Salmonella new-port resistente a múltiples fármacos. Once fueron hospitalizados por salmonelosis y uno murió. Los 18 pacientes habían sido infectados recientemente al comer hamburguesas de ganado vacuno alimentado con dosis subterapéuticas de clortetraciclina para estimular el crecimiento.

La resistencia a algunos antibióticos se ha relacionado con el uso de antibióticos de granja específicos. La avoparcina se asemeja a la vancomicina en estructura y la virginiamicina se asemeja a la sinercida. La sinercida es una mezcla de antibióticos, estreptogramina, quinupristina y dalfopristina que inhibe la síntesis de proteínas.

Existe buena evidencia circunstancial de que el uso extensivo de estos dos antibióticos en la alimentación animal ha dado lugar a un aumento de la resistencia a la vancomicina y los sinercidos entre los enterococos. El uso del antibiótico quinolónico enrofloxacino en piaras porcinas parece haber promovido la resistencia al ciprofloxacino en cepas patógenas de Salmonella. La eliminación de los complementos alimenticios antibióticos bien podría retrasar la propagación de la resistencia a los medicamentos.

(v) Uso de triclosán:

El triclosán es una sustancia antibacteriana que se encuentra en productos como jabones, desodorantes, enjuagues bucales, tablas de cortar y juguetes para bebés. Existe una creciente evidencia de que el uso generalizado de triclosán en realidad favorece un aumento de la resistencia a los antibióticos.

5. Encuentro de farmacorresistencia:

Se pueden utilizar varias estrategias para hacer frente a la aparición de resistencia a los medicamentos.

Los importantes son los siguientes:

(I) Uso estratégico de drogas:

A continuación se presentan algunos modos específicos propuestos para usar medicamentos para desalentar la aparición de resistencia a los medicamentos:

(i) El fármaco se puede utilizar en una concentración suficientemente alta. Se considera que esto destruye los patógenos bacterianos susceptibles y la mayoría de los mutantes espontáneos de patógenos que pueden surgir durante el tratamiento farmacológico.

(ii) Se pueden administrar al paciente dos medicamentos diferentes simultáneamente. Esto puede ayudar a que cada fármaco prevenga el desarrollo de resistencia al otro.

(iii) Los medicamentos quimioterapéuticos, en particular los antibióticos de amplio espectro, deben usarse solo cuando sea definitivamente necesario. Si es posible, se debe identificar el patógeno, se deben realizar pruebas sensibles al fármaco y, finalmente, se debe administrar al paciente un antibiótico de espectro estrecho adecuado.

(ii) Buscar nuevos antibióticos:

La búsqueda de nuevos antibióticos a los que los patógenos microbianos nunca se hayan enfrentado es un enfoque importante. Las empresas de fabricación de medicamentos recolectan y analizan muestras de todo el mundo en busca de medicamentos antimicrobianos completamente nuevos. El diseño de fármacos racional o basado en la estructura está emergiendo como una herramienta importante en esta área.

Si se conoce la estructura tridimensional de una molécula objetivo susceptible, como una enzima esencial para la función microbiana, se pueden utilizar programas informáticos para diseñar que se ajusten con precisión a la molécula objetivo. Estos medicamentos podrían unirse al objetivo y alterar su función lo suficiente como para destruir el patógeno.

Las compañías farmacéuticas están utilizando este enfoque para intentar desarrollar medicamentos para el tratamiento del SIDA, el cáncer y el resfriado común. Al menos una empresa está desarrollando & # 8220enhancers & # 8221, que son péptidos catiónicos que alteran las membranas bacterianas desplazando sus iones de magnesio.

Luego, los antibióticos penetran y ejercen rápidamente sus efectos. Otras compañías farmacéuticas están desarrollando inhibidores de la bomba de eflujo para administrar con antibióticos y prevenir su expulsión por el patógeno resistente.

Ha habido algunos avances recientes en el desarrollo de nuevos antibióticos que son efectivos contra patógenos resistentes a los medicamentos. Dos nuevos fármacos son bastante eficaces contra los enterococos resistentes a la vancomicina, y son sinercid y linezolid (zyvox). Synercid, como se mencionó anteriormente, es una mezcla de antibióticos estreptogramínicos (quinupristina y dalfopristina) que inhibe la síntesis de proteínas.

Un segundo fármaco, linezolid (Zyvox), es el primer fármaco de una nueva familia de antibióticos, las oxazolidinonas. Inhibe la síntesis de proteínas y es activo tanto contra enterococos resistentes a la vancomicina como contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

(iii) Identificación de nuevos objetivos para las drogas:

Es casi seguro que el conocimiento reciente proveniente de la secuenciación y el análisis de genomas de patógenos será útil para identificar nuevos objetivos para los medicamentos antimicrobianos. Por conveniencia, los datos obtenidos de estudios genómicos se pueden utilizar para la investigación de inhibidores tanto de las aminoacil-tRNA sintetasas como de la enzima que elimina el grupo formilo de la metionina N-terminal durante la síntesis de proteínas bacterianas.

Las bacterias deben sintetizar los ácidos grasos que necesitan para su crecimiento en lugar de adquirir los ácidos de su entorno. La susceptibilidad a fármacos de las enzimas en el sistema de síntesis de ácidos grasos se está analizando mediante el cribado de patógenos en busca de posibles dianas.

(iv) Terapia de fagos:

La terapia con fagos está emergiendo como un enfoque muy interesante para superar el problema de la resistencia a los medicamentos. Esta terapia se basa en la idea propuesta por d & # 8217Herelle a mediados de la segunda década del siglo XX. d & # 8217Herelle propuso que los bacteriófagos podrían usarse para tratar enfermedades bacterianas.

Aunque muchos microbiólogos no estaban a favor de la idea de Herelle debido a las dificultades técnicas y la llegada de los antibióticos, los científicos rusos siguieron su propuesta activamente y desarrollaron el uso médico de los bacteriófagos.

Actualmente, los médicos rusos utilizan bacteriófagos para tratar muchas infecciones bacterianas. Los vendajes se saturan con soluciones de fagos, las mezclas de fagos se administran por vía oral y las preparaciones de fagos se administran por vía intravenosa para tratar las infecciones por Staphylococcus. Tres empresas estadounidenses están investigando activamente la terapia con fagos y se están preparando para llevar a cabo ensayos clínicos.


Ver el vídeo: Antimicrobianos Quimioterapéuticos 16 (Diciembre 2022).