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¿Cómo funciona el gen MET y qué sucede cuando se muta la región promotora?

¿Cómo funciona el gen MET y qué sucede cuando se muta la región promotora?


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Estoy investigando el riesgo heredado de trastornos del espectro autista (TEA) debido a variantes comunes del número de copias (CNV). Una de las mutaciones es la variante 'CC' de Rs1858830 en la región promotora del gen MET. (http://www.snpedia.com/index.php/Rs1858830)

Después de profundizar un poco más, descubrí que el factor de crecimiento de los hepatocitos es un compuesto bastante ubicuo en el cuerpo y es necesario para el crecimiento / reparación de muchos tejidos, a saber, el hígado y el tracto digestivo. Estoy tratando de separar el efecto causal directo de la mutación en sí de los efectos que tiene sobre otros tejidos que pueden tener un efecto sobre el riesgo de TEA.

Mi pregunta proviene de un estudio que midió niveles reducidos de HGF en suero en niños autistas con esta mutación. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3694825/)

Estoy confundido acerca del efecto causal implícito de la variante 'CC' en los niveles de HGF a pesar de que es simplemente el ligando del gen MET. Ayúdenme a comprender en qué parte del proceso de señalización genética entra el HGF, qué hace, qué proteínas transcribe el gen MET y cómo esta mutación afecta la transcripción de estas proteínas.


HGF es el ligando de Met, que es un receptor de membrana involucrado en múltiples vías de transducción. Gene ID 4233 Estamos buscando un producto genético único para MET.

Si solo estamos leyendo la página de wikipedia de c-Met, cuando el HGF se une a Met, activa la actividad tirosina quinasa de Met. Met recluta a Gab1, y este complejo media las interacciones con Ras, P13K, ß-catenina… no solo las vías asociadas con el autismo, sino también las asociadas con los cánceres de crecimiento invasivos. Una nota interesante sobre el alelo C, está asociado con una disminución de la transcripción de Met. Citando un artículo reciente,

Los presentes estudios morfológicos y funcionales han revelado un mecanismo muy novedoso conferido por la señalización del receptor MET, que mostramos cumple un papel pleiotrófico en el control de la morfología neuronal y de la columna, y el curso temporal de la maduración de la sinapsis glutamatérgica en las neuronas del hipocampo CA1. Tales hallazgos son consistentes con la posibilidad de que la maduración a destiempo de las sinapsis glutamatérgicas subyace en la función aberrante de los circuitos neuronales que se enriquecen en MET durante el desarrollo.

Fuente

Entonces, los resultados críticos del mismo estudio mostraron que cuando Met fue derribado o eliminado, vimos la maduración del tejido neural. Entonces, si estoy pensando en Met y HGF, su artículo señala que el HGF está disminuido en los cerebros con autismo. Si (1) necesitamos HGF para la función de Met, y (2) ASD puede atribuirse a una función de Met disminuida, y (3) el alelo C disminuye los niveles de Met, básicamente estamos buscando un sistema que modula para ASD.


80 Regulación de genes procarióticos

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Describir los pasos involucrados en la regulación de genes procariotas.
  • Explicar las funciones de los activadores, inductores y represores en la regulación genética.

El ADN de los procariotas está organizado en un cromosoma circular, superenrollado dentro de la región nucleoide del citoplasma celular. Las proteínas que se necesitan para una función específica, o que están involucradas en la misma vía bioquímica, se codifican juntas en bloques llamados operones. Por ejemplo, todos los genes necesarios para utilizar lactosa como fuente de energía están codificados uno al lado del otro en la lactosa (o laca) operón, y se transcribe en un solo ARNm.

En las células procariotas, existen tres tipos de moléculas reguladoras que pueden afectar la expresión de los operones: represores, activadores e inductores. Los represores y activadores son proteínas producidas en la célula. Tanto los represores como los activadores regulan la expresión génica uniéndose a sitios específicos de ADN. adyacente a los genes que controlan. En general, los activadores se unen al sitio del promotor, mientras que los represores se unen a las regiones operadoras.. Los represores evitan la transcripción de un gen en respuesta a un estímulo externo, mientras que los activadores aumentan la transcripción de un gen en respuesta a un estímulo externo. Los inductores son pequeñas moléculas que pueden ser producidas por la célula o que se encuentran en el entorno celular. Los inductores activan o reprimen la transcripción según las necesidades de la célula y la disponibilidad de sustrato.

Los trp Operón: un operón reprimible

Bacterias como Escherichia coli necesitan aminoácidos para sobrevivir y son capaces de sintetizar muchos de ellos. El triptófano es uno de esos aminoácidos que E. coli puede ingerir del medio ambiente o sintetizar utilizando enzimas codificadas por cinco genes. Estos cinco genes están uno al lado del otro en lo que se llama triptófano (trp) operón ((Figura)). Los genes se transcriben en un solo ARNm, que luego se traduce para producir las cinco enzimas. Si el triptófano está presente en el medio ambiente, entonces E. coli no necesita sintetizarlo y el trp operón está apagado. Sin embargo, cuando la disponibilidad de triptófano es baja, se activa el interruptor que controla el operón, se transcribe el ARNm, se traducen las proteínas enzimáticas y se sintetiza el triptófano.


los trp operón incluye tres regiones importantes: la región de codificación, el trp operador y el trp promotor. La región codificante incluye los genes de las cinco enzimas de biosíntesis de triptófano. Justo antes de la región de codificación está el sitio de inicio de la transcripción. La secuencia promotora, a la que se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripción, está antes o "corriente arriba" del sitio de inicio de la transcripción. Entre el promotor y el sitio de inicio de la transcripción se encuentra la región operadora.

los trp operador contiene el código de ADN al que trp la proteína represora puede unirse. Sin embargo, el represor por sí solo no puede unirse al operador. Cuando el triptófano está presente en la célula, dos moléculas de triptófano se unen al trp represor, que cambia la forma de la proteína represora a una forma que puede unirse al trp operador. La unión del complejo triptófano-represor en el operador evita físicamente que la ARN polimerasa se una al promotor y transcriba los genes posteriores.

Cuando el triptófano no está presente en la célula, el represor por sí solo no se une al operador, la polimerasa puede transcribir los genes de la enzima y se sintetiza triptófano. Debido a que la proteína represora se une activamente al operador para mantener los genes desactivados, la trp se dice que el operón es regulado negativamente y las proteínas que se unen al operador para silenciar trp expresión son reguladores negativos.

Mire este video para obtener más información sobre trp operón.

Proteína activadora de catabolitos (CAP): un activador transcripcional

Así como el trp El operón está regulado negativamente por moléculas de triptófano, hay proteínas que se unen a las secuencias promotoras que actúan como reguladores positivos para activar los genes y activarlos. Por ejemplo, cuando la glucosa es escasa, E. coli las bacterias pueden recurrir a otras fuentes de azúcar como combustible. Para hacer esto, se deben transcribir nuevos genes para procesar estos azúcares alternativos. Cuando los niveles de glucosa bajan, el AMP cíclico (cAMP) comienza a acumularse en la célula. La molécula de cAMP es una molécula de señalización que participa en el metabolismo de la glucosa y la energía en E. coli. La acumulación de AMPc se une a la proteína activadora del catabolito regulador positivo (CAP), una proteína que se une a los promotores de los operones que controlan el procesamiento de azúcares alternativos. Cuando cAMP se une a CAP, el complejo se une a la región promotora de los genes que se necesitan para usar las fuentes de azúcar alternativas ((Figura)). En estos operones, un sitio de unión a CAP está ubicado corriente arriba del sitio de unión a la ARN-polimerasa en el promotor. La unión de CAP estabiliza la unión de la ARN polimerasa a la región promotora y aumenta la transcripción de los genes codificadores de proteínas asociados.


Los laca Operón: un operón inducible

El tercer tipo de regulación génica en células procariotas se produce a través de operones inducibles, que tienen proteínas que se unen para activar o reprimir la transcripción según el entorno local y las necesidades de la célula. los laca El operón es un operón inducible típico. Como se mencionó previamente, E. coli es capaz de utilizar otros azúcares como fuente de energía cuando las concentraciones de glucosa son bajas. Una de esas fuentes de azúcar es la lactosa. los laca El operón codifica los genes necesarios para adquirir y procesar la lactosa del entorno local. El gen Z del laca El operón codifica la beta-galactosidasa, que descompone la lactosa en glucosa y galactosa.

Sin embargo, para el laca operón para ser activado, se deben cumplir dos condiciones. Primero, el nivel de glucosa debe ser muy bajo o inexistente. En segundo lugar, debe haber lactosa. Solo cuando no hay glucosa y hay lactosa, el laca operón transcrito ((Figura)). En ausencia de glucosa, la unión de la proteína CAP hace que la transcripción de la laca operón más eficaz. Cuando hay lactosa, se une a la laca represor y cambia su forma para que no se pueda unir al laca operador para evitar la transcripción. Esta combinación de condiciones tiene sentido para la célula, porque sería un derroche energético sintetizar las enzimas para procesar la lactosa si la glucosa fuera abundante o la lactosa no estuviera disponible.


En E. coli, los trp operón está activado por defecto, mientras que el laca el operón está apagado. ¿Por qué crees que es así?

Si hay glucosa presente, el CAP no se une a la secuencia promotora para activar la transcripción. Si no hay lactosa, el represor se une al operador para evitar la transcripción. Si se cumple alguna de estas condiciones, la transcripción permanece inactiva. Solo cuando no hay glucosa y hay lactosa laca operón transcrito ((Figura)).

Señales que inducen o reprimen la transcripción del laca Operón
Glucosa CAP se une Lactosa El represor se une Transcripción
+ + No
+ + Algunos
+ + No
+ +

Vea un tutorial animado sobre el funcionamiento de laca operón aquí.

Resumen de la sección

La regulación de la expresión génica en células procariotas se produce a nivel transcripcional. Hay dos tipos principales de proteínas que controlan la transcripción procariota: represores y activadores. Los represores se unen a una región del operador para bloquear la acción de la ARN polimerasa. Los activadores se unen al promotor para mejorar la unión de la ARN polimerasa. Las moléculas inductoras pueden aumentar la transcripción inactivando represores o activando proteínas activadoras. En el trp operón, el trp el represor se activa en sí mismo al unirse al triptófano. Por lo tanto, si no se necesita triptófano, el represor se une al operador y la transcripción permanece inactiva. los laca El operón es activado por la CAP (proteína activadora del catabolito), que se une al promotor para estabilizar la unión de la ARN polimerasa. La CAP es activada por el cAMP, cuya concentración aumenta a medida que disminuye la concentración de glucosa. sin embargo, el laca El operón también requiere la presencia de lactosa para que se produzca la transcripción. La lactosa inactiva la laca represor, y evita que la proteína represora se una al laca operador. Con el represor inactivado, puede continuar la transcripción. Por lo tanto, la glucosa debe estar ausente y la lactosa debe estar presente para una transcripción efectiva de la laca operón.

Preguntas de conexión visual

(Figura) En E. coli, los trp operón está activado por defecto, mientras que el laca el operón está apagado. ¿Por qué cree que es así?

(Figura) El triptófano es un aminoácido esencial para producir proteínas, por lo que la célula siempre necesita tener algo a mano. Sin embargo, si hay mucho triptófano presente, producir más es un desperdicio, y la expresión de la trp receptor está reprimido. La lactosa, un azúcar que se encuentra en la leche, no siempre está disponible. No tiene sentido producir las enzimas necesarias para digerir una fuente de energía que no está disponible, por lo que laca El operón solo se enciende cuando hay lactosa presente.

Preguntas de revisión

Si no hay glucosa, pero también lactosa, la laca operón será ________.

Las células procariotas carecen de núcleo. Por tanto, los genes de las células procariotas son:

  1. todo expresado, todo el tiempo
  2. transcrito y traducido casi simultáneamente
  3. controlado transcripcionalmente porque la traducción comienza antes de que termine la transcripción
  4. b y c son ambos verdaderos

los ara El operón es un operón inducible que controla la producción del azúcar arabinosa. Cuando la arabinosa está presente en una bacteria, se une a la proteína AraC y el complejo se une al sitio del iniciador para promover la transcripción. En este escenario, AraC es un (a) ________.

Preguntas de pensamiento crítico

Describir cómo la transcripción en células procariotas puede alterarse por estimulación externa como el exceso de lactosa en el ambiente.

Los estímulos ambientales pueden aumentar o inducir la transcripción en células procariotas. En este ejemplo, la lactosa en el ambiente inducirá la transcripción del laca operón, pero solo si la glucosa no está disponible en el medio ambiente.

¿Cuál es la diferencia entre un operón reprimible y uno inducible?

Un operón reprimible usa una proteína unida a la región promotora de un gen para mantener el gen reprimido o en silencio. Este represor debe eliminarse activamente para transcribir el gen. Un operón inducible se activa o reprime según las necesidades de la célula y lo que esté disponible en el entorno local.

Glosario


¿Qué sucede si el promotor es mutado?

Responde Wiki. Una mutación en una secuencia promotora podría hacer que el promotor no pueda realizar su función habitual, que es reclutar enzimas y otras proteínas en el sitio del gen para promover la transcripción. La secuencia de un promotor es esencial para que funcione, por lo que es muy probable que los cambios en la secuencia la hagan no funcional.

¿Cómo afecta una mutación en el promotor al gen?

Dependiendo de la ubicación y la naturaleza del defecto genético, una mutación en la región promotora de un gen puede interrumpir los procesos normales de activación genética al alterar el reclutamiento ordenado de TF en el promotor. Como resultado, una mutación promotora puede disminuir o aumentar el nivel de ARNm y, por lo tanto, de proteína.

¿Por qué son tan difíciles de estudiar las mutaciones promotoras?

Además, el análisis de la mutación del promotor es complejo y los ensayos necesarios para investigar la relación funcional entre la mutación y la enfermedad son laboriosos y difíciles de realizar. Por lo tanto, los estudios exhaustivos de las mutaciones del promotor son escasos y, a menudo, se limitan a los laboratorios de investigación.

¿Cómo afecta una mutación en un promotor a la transcripción?

La mutación también puede afectar el sitio de unión de los factores de transcripción y, por lo tanto, puede afectar su regulación. Una mutación en una secuencia promotora podría hacer que el promotor no pueda realizar su función habitual, que es reclutar enzimas y otras proteínas en el sitio del gen para promover la transcripción.


Regulación de Lac Operon

  1. La glucosa debe estar ausente: El nivel de AMP cíclico debe ser lo suficientemente alto para que la proteína CAP se una al sitio de unión de CAP. El CAP unido ayuda a unir la ARN polimerasa de manera eficiente al promotor del operón lac.
  2. La lactosa debe estar presente: Debe haber un inductor (como lactosa) para que el represor de lactosa no bloquee la transcripción al unirse al operador.

Cada una de las proteínas reguladoras (represor CAP y lac) responde a una señal ambiental y la comunica a los genes lac. El efecto combinado de estos dos reguladores asegura que los genes se expresen a niveles significativos solo cuando la lactosa está presente y la glucosa está ausente. Ahora, observemos la transcripción del operón en varias condiciones ambientales:

1. Glucosa presente, lactosa ausente

Como la glucosa está presente, el nivel de cAMP es bajo, por lo que el activador CAP permanece inactivo. El represor Lac permanece unido al operador e impide la unión de la ARN polimerasa. En esta condición, no se produce la transcripción del operón lac.

2.Glucosa presente, lactosa presente

El activador CAP permanece inactivo. El represor lac no es funcional porque el inductor (lactosa) está presente. En esta condición, se produce la transcripción de nivel basal del operón lac.

3.Glucosa ausente, lactosa ausente

El activador CAP está activo porque hay un alto nivel de AMPc (ya que no hay glucosa) pero el represor lac es funcional (activo). El represor lac permanece unido al operador e impide la transcripción.

4.Glucosa ausente, lactosa presente

Los niveles de cAMP son altos, por lo que CAP está activo y unido al ADN. CAP ayuda a la unión eficaz de la ARN polimerasa al promotor. el represor lac está inactivo debido a la presencia de inductor (lactosa / alolactosa). En esta condición, se produce una fuerte transcripción del operón lac.


Condiciones de salud relacionadas con cambios genéticos

Acondroplasia

Dos mutaciones en el FGFR3 El gen causa más del 99 por ciento de los casos de acondroplasia, que es una forma de enanismo de extremidades cortas. Ambas mutaciones conducen al mismo cambio en la proteína FGFR3. Específicamente, el bloque de construcción de proteínas (aminoácido) glicina se reemplaza con el aminoácido arginina en la posición de la proteína 380 (escrito como Gly380Arg o G380R). Los investigadores creen que este cambio genético hace que el receptor sea demasiado activo, lo que conduce a las alteraciones en el crecimiento óseo que ocurren en este trastorno.

Síndrome de Crouzon con acantosis nigricans

Un solo FGFR3 Se ha identificado una mutación genética en personas con síndrome de Crouzon con acantosis nigricans. Esta rara condición causa la unión prematura de los huesos del cráneo (craneosinostosis), lo que lleva a una cabeza deforme y rasgos faciales distintivos, y una anomalía de la piel llamada acantosis nigricans que se caracteriza por una piel gruesa, oscura y aterciopelada en los pliegues y arrugas del cuerpo. El cambio genético que causa el síndrome de Crouzon con acantosis nigricans reemplaza el aminoácido alanina por el aminoácido ácido glutámico en la posición 391 de la proteína FGFR3 (escrito como Ala391Glu o A391E). El receptor alterado se activa más fácilmente de lo normal y puede desencadenar vías de señalización incluso sin la unión de factores de crecimiento. La hiperactividad resultante de la proteína FGFR3 interrumpe el crecimiento normal de los huesos del cráneo y la piel, lo que conduce a las características del síndrome de Crouzon con acantosis nigricans.

Nevo epidérmico

Mutaciones en el FGFR3 gen se ha encontrado en aproximadamente el 30 por ciento de las personas con cierto tipo de nevo epidérmico (plural: nevi). Específicamente, FGFR3 Las mutaciones genéticas están asociadas con algunos nevos epidérmicos queratinocíticos, que son crecimientos anormales de la piel compuestos por células de la piel llamadas queratinocitos. FGFR3 No se han encontrado mutaciones genéticas en otros tipos de nevos epidérmicos.

Los más comunes FGFR3 la mutación genética en los nevos epidérmicos cambia un solo aminoácido en la proteína FGFR3. El aminoácido arginina se reemplaza con el aminoácido cisteína en la posición 248 (escrito como Arg248Cys o R248C). Esta mutación crea una proteína que se enciende sin la unión de un factor de crecimiento, lo que significa que la proteína FGFR3 está constantemente activa. Los estudios sugieren que las células con este FGFR3 la mutación genética crece y se divide más que las células normales. El crecimiento excesivo resultante de las células de la piel conduce a nevos epidérmicos.

los FGFR3 Las mutaciones genéticas encontradas en los nevos epidérmicos también ocurren en personas con otra anomalía de la piel llamada queratosis seborreica y en personas con trastornos esqueléticos conocidos como displasia tanatofórica, síndrome de Crouzon con acantosis nigricans y SADDAN (cada uno descrito en otra sección de esta página). Sin embargo, a diferencia de las condiciones esqueléticas, las mutaciones asociadas con los nevos epidérmicos (y la queratosis seborreica) son mutaciones somáticas que surgen al azar. En los nevos epidérmicos, las mutaciones ocurren durante las primeras etapas del desarrollo antes del nacimiento y están presentes solo en las células del nevo, no en las células normales de la piel que lo rodean.

Hipocondroplasia

Más de 25 mutaciones en el FGFR3 Se han identificado genes en personas con hipocondroplasia, otra forma de enanismo de extremidades cortas que es más leve que la acondroplasia. Muchos casos son causados ​​por uno de dos FGFR3 mutaciones genéticas, las cuales conducen al mismo cambio en la proteína FGFR3. Específicamente, el aminoácido asparagina se reemplaza con el aminoácido lisina en la posición de la proteína 540 (escrito como Asn540Lys o N540K). Otro FGFR3 las mutaciones genéticas probablemente causan una pequeña cantidad de casos de hipocondroplasia. Aunque no se han explicado los efectos de estas mutaciones asociadas a la hipocondroplasia, probablemente causen que el receptor sea levemente hiperactivo, lo que conduce a las alteraciones en el crecimiento óseo que ocurren en este trastorno.

Síndrome lacrimo-auriculo-dento-digital

Al menos una mutación en el FGFR3 Se ha descubierto que el gen causa el síndrome lacrimo-auriculo-dento-digital (LADD). Las principales características del síndrome LADD son la producción anormal de lágrimas, malformaciones en los oídos con pérdida auditiva, disminución de la producción de saliva, dientes pequeños y deformidades en las manos. los FGFR3 La mutación genética que causa el síndrome LADD reemplaza el aminoácido ácido aspártico con el aminoácido asparagina en la posición 513 de la proteína receptora FGFR3 (escrita como Asp513Asn o D513N). Es muy probable que esta mutación reduzca la capacidad de la proteína receptora FGFR3 para activar la señalización química dentro de las células cuando está unida a su factor de crecimiento. Estos defectos en la señalización celular interrumpen la maduración y el desarrollo celular, lo que da como resultado la formación anormal de los oídos, el esqueleto y las glándulas en los ojos y la boca en personas con síndrome LADD.

Síndrome de Muenke

Una sola mutación en el FGFR3 Se ha demostrado que el gen causa el síndrome de Muenke, que es una condición que causa craneosinostosis, lo que lleva a una cabeza deformada y rasgos faciales distintivos. Los signos y síntomas adicionales pueden incluir pérdida de audición, anomalías sutiles en manos y pies y retraso en el desarrollo. La mutación que causa el síndrome de Muenke sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido prolina en la posición 250 de la proteína FGFR3 (escrita como Pro250Arg o P250R). Esta mutación da como resultado la producción de un receptor que es demasiado activo, lo que permite que los huesos del cráneo se fusionen antes de lo normal.

La mutación Pro250Arg también se ha identificado en algunas personas con craneosinostosis coronal aparentemente aislada. Esta condición se caracteriza por una fusión prematura de la línea de crecimiento que atraviesa la parte superior de la cabeza de oreja a oreja (la sutura coronal). Las personas con craneosinostosis coronal aislada no tienen las otras características que a veces se asocian con el síndrome de Muenke (como anomalías en las manos y los pies).

SADDAN

Una mutación en el FGFR3 Se ha identificado el gen en personas con SADDAN (acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans). SADDAN se caracteriza por un enanismo de extremidades cortas (acondroplasia) un profundo retraso en el desarrollo y una piel gruesa, oscura y aterciopelada. El cambio genético que causa esta condición sustituye el aminoácido metionina por el aminoácido lisina en la posición 650 de la proteína FGFR3 (escrito como Lys650Met o K650M). Los investigadores creen que esta mutación sobreactiva fuertemente la proteína FGFR3, lo que conduce a problemas graves con el crecimiento óseo. Sigue siendo incierto cómo la mutación causa retraso en el desarrollo o acantosis nigricans.

Displasia tanatofórica

Mutaciones en el FGFR3 Se han identificado genes en personas con displasia tanatofórica, que es un trastorno esquelético grave caracterizado por extremidades extremadamente cortas y un tórax estrecho. Mas de 10 FGFR3 Se ha descubierto que las mutaciones genéticas causan displasia tanatofórica tipo I. La mayoría de estas mutaciones cambian un solo aminoácido en la proteína FGFR3. La mutación más común sustituye el aminoácido cisteína por el aminoácido arginina en la posición de la proteína 248 (escrito como Arg248Cys o R248C). Otras mutaciones hacen que la proteína sea más larga de lo normal.

Se ha demostrado que solo una mutación causa displasia tanatofórica tipo II. Esta mutación reemplaza el aminoácido lisina con el aminoácido ácido glutámico en la posición 650 de la proteína FGFR3 (escrito como Lys650Glu o K650E). Este cambio afecta a una parte diferente de la proteína FGFR3 que las mutaciones que causan la displasia tanatofórica tipo I.

Los cambios genéticos responsables de ambos tipos de displasia tanatofórica hacen que el receptor FGFR3 esté hiperactivo, lo que conduce a los graves problemas de crecimiento óseo que se producen en esta afección.

Cáncer de vejiga

Algunas mutaciones genéticas se adquieren durante la vida de una persona y solo están presentes en determinadas células. Estos cambios, que se denominan mutaciones somáticas, no se heredan. Mutaciones somáticas en el FGFR3 Se han encontrado genes en algunos casos de cáncer de vejiga. El cáncer de vejiga es una enfermedad en la que ciertas células de la vejiga se vuelven anormales y se multiplican sin control para formar un tumor. El cáncer de vejiga puede causar sangre en la orina, dolor al orinar, micción frecuente, sensación de necesidad de orinar sin poder hacerlo o dolor lumbar.

El cáncer de vejiga generalmente se divide en dos tipos, cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) y cáncer de vejiga músculo invasivo (MIBC), según el lugar de la vejiga en el que se encuentra el tumor. Aproximadamente el 80 por ciento de los tumores NMIBC tienen FGFR3 mutaciones genéticas. FGFR3 las mutaciones genéticas cambian los aminoácidos individuales en la proteína FGFR3, que parece sobreactivar la señalización de la proteína. Como resultado, es probable que las células de la vejiga crezcan y se dividan de manera anormal. Esta división celular descontrolada conduce a la formación de cáncer de vejiga.

Mieloma múltiple

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Otros trastornos

Al menos dos FGFR3 Se ha descubierto que las mutaciones genéticas causan un trastorno poco común llamado camptodactilia, estatura alta, síndrome de pérdida auditiva (síndrome CATSHL). Las personas con esta afección son más altas que el promedio y, por lo general, tienen pérdida auditiva. También pueden tener los dedos de las manos o de los pies doblados permanentemente (camptodactilia) y otras anomalías esqueléticas. Los investigadores sugieren que el FGFR3 Las mutaciones genéticas implicadas en el síndrome CATSHL reducen la función de la proteína FGFR3, aunque no está claro cómo las mutaciones conducen a los signos y síntomas de la enfermedad.

Mutaciones en el FGFR3 Se han encontrado genes en 30 a 70 por ciento de las personas con queratosis seborreica, que son tumores pequeños, oscuros, no cancerosos (benignos) de la piel causados ​​por el crecimiento excesivo de células de la piel. Las queratosis seborreicas se desarrollan en la edad adulta y se observan en la mayoría de las personas mayores de 50 años. FGFR3 Las mutaciones genéticas asociadas con las queratosis seborreicas son mutaciones somáticas y no se heredan. Al menos nueve FGFR3 Se han identificado mutaciones genéticas en personas con queratosis seborreica. Estas mutaciones cambian los aminoácidos individuales en la proteína FGFR3. Las proteínas FGFR3 mutadas son anormalmente activas, lo que da como resultado un crecimiento excesivo de las células de la piel, lo que lleva a queratosis seborreica. Se ha sugerido que las mutaciones involucradas en la queratosis seborreica pueden ser causadas por la exposición a la luz ultravioleta (UV).

El Arg248Cys somático FGFR3 La mutación genética encontrada en el nevo epidérmico (descrita anteriormente) también puede causar el síndrome de García-Hafner-Happle (también conocido como síndrome del nevo epidérmico del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos). Esta afección se caracteriza por un nevo epidérmico queratinocítico suave y aterciopelado y problemas neurológicos, como convulsiones, discapacidad intelectual, subdesarrollo del tejido que conecta las dos mitades del cerebro (cuerpo calloso) y pérdida de células cerebrales (atrofia cortical). . Se cree que los problemas neurológicos ocurren porque la mutación somática afecta a las células del cerebro además de las de la piel.

Otros cánceres

Además del cáncer de vejiga, las mutaciones somáticas en el FGFR3 gen se han asociado con un cáncer de glóbulos blancos (mieloma múltiple) y cáncer de cuello uterino. Algunos casos de mieloma múltiple están relacionados con un reordenamiento del material genético (una translocación) que involucra el cromosoma 14 y la región del cromosoma 4 que contiene el FGFR3 gene. Las mutaciones que se han asociado con el cáncer de cuello uterino son cambios en nucleótidos individuales en el FGFR3 gene.

FGFR3 Se cree que las mutaciones genéticas que producen mieloma múltiple y cáncer de cuello uterino sobreactivan la proteína FGFR3 en ciertas células. El receptor mutado hace que las células crezcan y se dividan en ausencia de señales externas a la célula. Esta división incontrolada puede provocar el crecimiento excesivo de células cancerosas.


Estado de metilación de Arabidopsis Promotores de genes de reparación de ADN durante Agrobacterium La infección revela cambios epigenéticos en tres generaciones

Agrobacterium tumefaciens es un patógeno único con la capacidad de transferir una parte de su ADN, el T-ADN, a otros organismos. El papel de los genes reparadores del ADN en Agrobacterium La transformación sigue siendo controvertida. Para comprender si la respuesta y la dinámica de reparación del ADN del huésped eran específicas de factores bacterianos como las proteínas Vir, el ADN-T y los oncogenes, perfilamos la expresión y la metilación del promotor de varios genes de reparación del ADN. Estos genes pertenecían a las vías de reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de bases (BER), reparación de errores de apareamiento (MMR), recombinación homóloga (HR) y unión de extremos no homólogos (NHEJ). Nosotros infectamos Arabidopsis plantas con diferentes Agrobacterium cepas que carecían de uno o más de los componentes anteriores para poder analizar la influencia de los factores respectivos. Nuestros resultados revelaron que la expresión y la metilación del promotor de la mayoría de los genes de reparación del ADN se vieron afectadas por Agrobacterium, y era específico de las proteínas Vir, el ADN-T, los oncogenes o la mera presencia de bacterias. Para determinar si Agrobacterium indujo cualquier efecto epigenético transgeneracional sobre los promotores del gen de reparación del ADN, estudiamos la metilación del promotor en dos generaciones posteriores de las plantas infectadas. Promotores de al menos tres genes, CEN2, RAD51, y LIG4 exhibieron memoria transgeneracional en respuesta a diferentes factores bacterianos. Creemos que este es el primer informe de Agrobacterium-memoria epigenética transgeneracional inducida de genes de reparación de ADN en plantas. Además, mostramos que Agrobacterium induce roturas de cadena de ADN de corta duración Arabidopsis células, independientemente de la presencia o ausencia de genes de virulencia y T-DNA.

Esta es una vista previa del contenido de la suscripción, acceda a través de su institución.


Contenido

La ARN polimerasa está compuesta por un núcleo y una estructura de holoenzima. Las enzimas centrales contienen las propiedades catalíticas de la ARN polimerasa y están formadas por subunidades ββ′α2ω. Esta secuencia se conserva en todas las especies bacterianas. La holoenzima está compuesta por un componente específico conocido como factor sigma. El factor sigma funciona para ayudar en el reconocimiento del promotor, la colocación correcta de la ARN polimerasa y comenzar a desenrollarse en el sitio de inicio. Después de que el factor sigma realiza su función requerida, se disocia, mientras que la porción catalítica permanece en el ADN y continúa la transcripción. [4] Además, la ARN polimerasa contiene un ion Mg + central que ayuda a la enzima con sus propiedades catalíticas. La ARN polimerasa actúa catalizando el ataque nucleofílico de 3 'OH del ARN al alfa fosfato de una molécula de NTP complementaria para crear una hebra creciente de ARN a partir de la hebra molde de ADN. Además, la ARN polimerasa también muestra actividades de exonucleasa, lo que significa que si se detecta un emparejamiento de bases inadecuado, puede eliminar las bases incorrectas y reemplazarlas por la correcta y adecuada. [8]

El inicio de la transcripción requiere regiones promotoras, que son secuencias consenso de nucleótidos específicas que le indican al factor σ en la ARN polimerasa dónde unirse al ADN. [1] Los promotores suelen estar ubicados entre 15 y 19 bases y se encuentran más comúnmente corriente arriba de los genes que controlan. [2] [1] La ARN polimerasa está formada por 4 subunidades, que incluyen dos alfa, una beta y una beta prima (α, α, β y β '). Una quinta subunidad, sigma (llamada factor σ), solo está presente durante el inicio y se desprende antes del alargamiento. Cada subunidad juega un papel en el inicio de la transcripción, y el factor σ debe estar presente para que ocurra la iniciación. Cuando está presente todo el factor σ, la ARN polimerasa está en su forma activa y se denomina holoenzima. Cuando el factor σ se desprende, está en forma de polimerasa central. [4] [1] El factor σ reconoce las secuencias promotoras en las regiones -35 y -10 y la transcripción comienza en el sitio de inicio (+1). La secuencia de la región -10 es TATAAT y la secuencia de la región -35 es TTGACA. [1]

  • El factor σ se une a la región promotora -35. En este punto, la holoenzima se conoce como el complejo cerrado porque el ADN todavía es de doble hebra (conectado por enlaces de hidrógeno). [4]
  • Una vez que el factor σ se une, las subunidades restantes de la polimerasa se unen al sitio. La alta concentración de enlaces adenina-timina en la región -10 facilita el desenrollamiento del ADN. En este punto, la holoenzima se llama complejo abierto. [9] Este complejo abierto también se llama burbuja de transcripción. [7] Sólo se transcribe una hebra de ADN, llamada hebra plantilla (también llamada hebra no codificante o hebra sin sentido / antisentido). [2]
  • Comienza la transcripción y se producen secuencias de nucleótidos "abortivas" cortas de aproximadamente 10 pares de bases de longitud. Estas secuencias cortas son piezas no funcionales de ARN que se producen y luego se liberan. [1] Generalmente, esta secuencia de nucleótidos consta de aproximadamente doce pares de bases y ayuda a contribuir a la estabilidad de la ARN polimerasa para que pueda continuar a lo largo de la hebra de ADN. [8]
  • El factor σ es necesario para iniciar la transcripción, pero no para continuar transcribiendo el ADN. El factor σ se disocia de la enzima central y se produce el alargamiento. Esto indica el final de la fase de inicio y la holoenzima se encuentra ahora en forma de polimerasa central. [4]

La región promotora es un regulador principal de la transcripción. Las regiones promotoras regulan la transcripción de todos los genes dentro de las bacterias. Como resultado de su implicación, la secuencia de pares de bases dentro de la región promotora es significativa cuanto más similar sea la región promotora a la secuencia consenso, la ARN polimerasa más estrecha podrá unirse. Esta unión contribuye a la estabilidad de la etapa de elongación de la transcripción y, en general, da como resultado un funcionamiento más eficiente. Además, la ARN polimerasa y los factores σ tienen un suministro limitado dentro de cualquier célula bacteriana determinada. En consecuencia, la unión del factor σ al promotor se ve afectada por estas limitaciones. Todas las regiones promotoras contienen secuencias que se consideran no consensuadas y esto ayuda a distribuir los factores σ en la totalidad del genoma. [10]

Durante el alargamiento, la ARN polimerasa se desliza por el ADN bicatenario, lo desenrolla y transcribe (copia) su secuencia de nucleótidos en ARN recién sintetizado. El movimiento del complejo ARN-ADN es esencial para el mecanismo catalítico de la ARN polimerasa. Además, la ARN polimerasa aumenta la estabilidad general de este proceso al actuar como enlace entre las cadenas de ARN y ADN. [11] Se agregan nuevos nucleótidos que son complementarios a la hebra de la plantilla de ADN al extremo 3 'de la hebra de ARN. [4] La cadena de ARN recién formada es prácticamente idéntica a la hebra codificante de ADN (hebra con sentido o hebra sin molde), excepto que tiene uracilo en sustitución de timina, y una cadena principal de azúcar ribosa en lugar de una cadena principal de azúcar desoxirribosa. Debido a que los nucleósidos trifosfatos (NTP) necesitan unirse a la molécula OH- en el extremo 3 'del ARN, la transcripción siempre ocurre en la dirección 5' a 3 '. Los cuatro NTP son adenosina-5'-trifosfato (ATP), guanósido-5'-trifosfato (GTP), uridina-5'-trifosfato (UTP) y citidina-5'-trifosfato (CTP). [9] La unión de NTP en el extremo 3 'de la transcripción de ARN proporciona la energía necesaria para esta síntesis. [2] Los NTP también son moléculas productoras de energía que proporcionan el combustible que impulsa las reacciones químicas en la célula. [4]

Pueden estar activas múltiples ARN polimerasas a la vez, lo que significa que muchas cadenas de ARNm se pueden producir muy rápidamente. [2] La ARN polimerasa desciende por el ADN rápidamente a aproximadamente 40 bases por segundo. Debido a la naturaleza rápida de este proceso, el ADN se desenrolla continuamente antes que la ARN polimerasa y luego se rebobina una vez que la ARN polimerasa avanza más. [11] [1] La polimerasa tiene un mecanismo de corrección de pruebas que limita los errores a aproximadamente 1 de cada 10,000 nucleótidos transcritos. [12] La ARN polimerasa tiene menor fidelidad (precisión) y velocidad que la ADN polimerasa. [2] La ADN polimerasa tiene un mecanismo de corrección de pruebas muy diferente que incluye actividad exonucleasa, lo que contribuye a una mayor fidelidad. La consecuencia de un error durante la síntesis de ARN suele ser inofensiva, mientras que un error en la síntesis de ADN podría ser perjudicial. [2]

La secuencia promotora determina la frecuencia de transcripción de su gen correspondiente. [1]

Para que se produzca la expresión génica adecuada, la transcripción debe detenerse en sitios específicos. Se conocen dos mecanismos de terminación:

  • Terminación intrínseca (también llamada terminación independiente de Rho): secuencias de nucleótidos de ADN específicas indican a la ARN polimerasa que se detenga. La secuencia es comúnmente una secuencia palindrómica que hace que la hebra haga un bucle que detiene la ARN polimerasa. [9] Generalmente, este tipo de terminación sigue el mismo procedimiento estándar. Se producirá una pausa debido a una secuencia de poliuridina que permite la formación de un bucle de horquilla. Este bucle de horquilla ayudará a formar un complejo atrapado, que finalmente provocará la disociación de la ARN polimerasa de la hebra de ADN molde y detendrá la transcripción. [8]
  • Terminación dependiente de Rho: el factor ρ (factor rho) es una proteína terminadora que se une a la cadena de ARN y sigue a la polimerasa durante el alargamiento. [5] Una vez que la polimerasa se acerca al final del gen que está transcribiendo, encuentra una serie de nucleótidos G que hace que se detenga. [1] Este estancamiento permite que el factor rho alcance a la ARN polimerasa. La proteína rho luego extrae la transcripción de ARN de la plantilla de ADN y se libera el ARNm recién sintetizado, finalizando la transcripción. [5] [1] El factor Rho es un complejo proteico que también muestra actividades helicasa (es capaz de desenrollar las cadenas de ácido nucleico). Se unirá al ADN en regiones ricas en citosina y cuando la ARN polimerasa se encuentre con él, se formará un complejo atrapado que provocará la disociación de todas las moléculas involucradas y finalizará la transcripción. [8]

La terminación de la transcripción del ADN en bacterias puede detenerse mediante ciertos mecanismos en los que la ARN polimerasa ignorará la secuencia del terminador hasta que se alcance la siguiente. Este fenómeno se conoce como antiterminación y es utilizado por ciertos bacteriófagos. [13]


La edición principal permite una edición genética precisa sin daños colaterales

La última tecnología de edición de genes, la edición principal, amplía la "caja de herramientas genéticas" para crear modelos de enfermedades con mayor precisión y corregir problemas genéticos, dicen los científicos.

En solo el segundo estudio publicado sobre el uso de la edición principal en un modelo de ratón, los científicos del Medical College of Georgia informan que la edición principal y el CRISPR tradicional desactivaron con éxito un gen involucrado en la diferenciación de las células del músculo liso, que ayudan a dar fuerza y ​​movimiento a los órganos y vasos sanguineos.

Sin embargo, la edición principal corta solo una hebra del ADN de doble hebra. CRISPR hace cortes de doble hebra, que pueden ser letales para las células, y produce ediciones no deseadas tanto en el sitio de trabajo como de forma aleatoria en todo el genoma, dice el Dr. Joseph Miano, editor de genoma, biólogo molecular y J. Harold Harrison, MD, Distinguida Cátedra Universitaria de Biología Vascular en el Centro de Biología Vascular MCG.

"En realidad, es menos complicado y más preciso que el CRISPR tradicional", dice Miano sobre la edición principal, que literalmente tiene menos componentes que la innovadora herramienta de edición de genes CRISPR.

Miano estuvo entre la primera ola de científicos en usar CRISPR para alterar el genoma del ratón en 2013. Dos científicos fueron galardonados con el Premio Nobel de Química 2020 por el CRISPR, que ahora tiene 9 años, lo que permitió un rápido desarrollo de modelos animales, así como el potencial para curar enfermedades genéticas como la anemia drepanocítica y potencialmente reducir la destrucción causada por enfermedades como el cáncer, en las que intervienen factores ambientales y genéticos.

La edición principal es la última tecnología de edición de genes, y los científicos de MCG informan en la revista Genome Biology que pudieron usarla para eliminar la expresión de un gen en el tejido del músculo liso, lo que ilustra la capacidad de la edición principal para crear ratones knockout para células específicas sin extensos esfuerzos de reproducción que pueden no dar como resultado un modelo exacto, dice el Dr. Xiaochun Long, biólogo molecular del Centro de Biología Vascular. Miano y Long son los autores correspondientes del nuevo estudio.

Long, Miano y sus colegas hicieron un estudio comparativo utilizando CRISPR tradicional y edición principal en el gen Tspan2, o tetraspan-2, una proteína que se encuentra en la superficie de las células. Long había descubierto anteriormente que Tspan2 era la proteína más prominente en la diferenciación de las células del músculo liso y probablemente mutaba en una enfermedad cardiovascular. También había identificado la región reguladora de este gen en células cultivadas. Sin embargo, no estaba claro si esta región reguladora era importante en ratones.

Utilizaron CRISPR para crear un cambio sutil en un fragmento de ADN dentro de la región promotora de Tspan2, en este caso un cambio de tres bases, su enfoque estándar para inactivar las regiones de control de los genes. El ADN tiene cuatro pares de bases: adenina, citosina, guanina y timina, que se emparejan en infinitas combinaciones diferentes para formarnos, y cuyas herramientas de edición de genes alteran.

CRISPR creó una ruptura de doble hebra en el ADN y, tras el cambio de tres bases, el gen Tspan2 ya no se activó en la aorta y la vejiga de los ratones.

Luego utilizaron la edición principal para hacer una ruptura de una sola hebra, o mella, y un cambio de base única, como la mayoría de las mutaciones genéticas que ocurren en nuestro cuerpo, y encontraron que este cambio sutil también apaga el gen Tspan2 en el aorta y vejiga, pero sin el daño colateral de CRISPR.

"Estábamos tratando de modelar lo que podría suceder con un solo cambio de nucleótido", dice Miano. "Hicimos la pregunta si incorporamos una sustitución de base única, si solo hacemos un cambio de base, ¿qué sucede con la expresión de Tspan2? La respuesta es que hizo lo mismo que la edición CRISPR tradicional: mató la expresión del gen".

Pero también hubo diferencias importantes. Using CRISPR, they found evidence of significant "indels," short for insertions or deletions of bases in genes, which were unintended, both near the site where the intended edit was made and elsewhere.

The published paper includes a chart with numerous black bars illustrating where multiple nucleotides, the building blocks of DNA and RNA, are gone after using CRISPR. Indels are those unintended changes that genome editors strive to avoid because they can create deficits in gene expression and possible disease. With off-targeting, you could end up substituting one disease for another, Miano says.

But with prime editing, they saw essentially no indels either at the Tspan2 promoter region or elsewhere.

A Manhattan plot illustrated the off-targeting across all chromosomes using both techniques, with the CRISPR skyline stacking up like a real city while the prime editing skyline is comparatively flat.

"Prime editing is a less intrusive cut of the DNA. It's very clean," Miano says. "This is what we want: No detectable indels, no collateral damage. The bottom line is that unintended consequences are much less and it's actually less complicated to use."

Traditional CRISPR has three components, the molecular scissors, Cas9, the guide RNA that takes those scissors to the precise location on DNA and a repair template to fix the problem. Traditional CRISPR cuts both strands of the DNA, which also can happen in nature, can be catastrophic to the cell and must be quickly mended.

Prime editing has two arms, with a modified Cas9, called a Cas9 nickase, that will only make a single-strand cut. The scissors form a complex called the "prime editor" with a reverse transcriptase, an enzyme that can use an RNA template to produce a piece of DNA to replace the problematic piece in the case of a disease-causing mutation. PegRNA, or prime editing guide RNA, provides that RNA template, gets the prime editor where it needs to work and helps stabilize the DNA strands, which are used to being part of a couple.

During the repair of the nicked strand of targeted DNA, the prime editor "copies" a portion of the pegRNA containing the programmed edit, in this case a single-base substitution, so that the repaired strand will now carry the single base edit. In the case of creating a disease model, that enables scientists to "bias" the repair so the desired mutation is created, Miano says.

Dr. David Liu, chemical biologist, Richard Merkin Professor and director of the Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare at Harvard University and the Massachusetts Institute of Technology, and his colleagues developed the first major gene editing technology to follow CRISPR. They reported on base editing technology in 2016, which uses "base editors" Liu described as "pencils, capable of directly rewriting one DNA letter into another by actually rearranging the atoms of one DNA base to instead become a different base." Liu and his postdoctoral fellow Dr. Andrew Anzalone, first reported on prime editing in the journal Naturaleza in October 2019. Liu is a coauthor on the newly published study in Genome Biology on prime editing in mice.

Liu's original work on prime editing was done in culture, and others have shown its efficacy in plants. This is more proof of principle, Miano says.

The MCG scientists hope more of their colleagues will start using prime editing in their favorite genes to build experience and hasten movement toward its use in humans.

Their long-term goals including using safe, specific gene editing to correct genetic abnormalities during human development that are known to result in devastating malformations and disease like heart defects that require multiple major surgeries to correct.

Allison Yang, senior research assistant in the Miano lab, is preparing to use prime editing to do an in utero correction of the rare and lethal megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome, which affects muscles of the bladder and intestines so you have difficulty moving food through the GI tract and emptying the bladder. In early work with CRISPR on vascular smooth muscle cells, Miano and colleagues inadvertently created a near-perfect mouse model of this human disease that can kill babies.

Collaborators on the new study include scientists from Albany Medical College, St. Jude Children's Research Hospital, Cornell University, Synthego, and Harvard University. The research was supported by the National Institutes of Health.

Changes in just one DNA building block, or nucleotide, called single nucleotide polymorphisms, or SNPs, are the most common type of genetic variation in people, according to MedlinePlus, and each person has millions in their genome. A tiny proportion of SNPs, like the one that causes sickle cell disease, occur in parts of the DNA that produce proteins, which determine cell function. However, the vast majority of SNPs, such as the artificial one generated with prime editing here, occur in the human genome where no protein-coding genes are found. This noncoding portion of the genome, the so called 'dark matter,' comprises 99% of our entire DNA blueprint of life. Noncoding parts of the genome include regulatory elements like the one controlling Tspan2 expression.

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How does the MET gene work and what happens when the promoter region gets mutated? - biología

This page takes a very brief look at what happens if the code in DNA becomes changed in some way, and the effect that would have on the proteins it codes for. It is designed for 16 - 18 year old química estudiantes. In fact, most chemistry students won't need this - check your syllabus and past papers before you go on.

Nota: If you have come straight to this page from a search engine, you should be aware that this is the final page in a sequence of pages about DNA, RNA and protein synthesis, starting with the structure of DNA.

Random changes to the genetic code

Copying errors when DNA replicates or is transcribed into RNA can cause changes in the sequence of bases which makes up the genetic code. Radiation and some chemicals can also cause changes. The examples which follow show some of the easier-to-understand effects of this.

Changes to individual bases

Remember that a set of three bases in a gene in DNA codes for a particular amino acid. If you have followed this sequence of pages from the beginning, you will have come across this table showing the codons in DNA:

A gene will be made up of a string of these codes rather like a string of 3-letter words in a sentence. We'll use that as a simple analogy. Take the sentence:

the big fox bit the dog but not the boy

Suppose one letter got changed in this by accident. Suppose, for example, the "d" in dog got replaced by a "p". The sentence would now read:

the big fox bit the pog but not the boy

Clearly this doesn't make complete sense any more. Would that matter if the same thing happened in a gene? It depends!

If you look back at the table, there are several amino acids which are coded for by more than one base combination. For example, glycine (Gly) is coded for by GGT, GGC, GGA and GGG. It doesn't matter what the last base is - you would get glycine whatever base followed the initial GG.

That means that a mutation at the end of a codon like this wouldn't make any difference to the protein chain which would eventually form. Estos se conocen como silent mutations.

Alternatively, of course, you could well get a code for a different amino acid or even a stop codon.

If a stop codon was produced in the middle of the gene, then the protein formed would be too short, and almost certainly wouldn't function properly.

If a different amino acid was produced, how much it mattered would depend on whereabouts it was in the protein chain. If it was near the active site of an enzyme, for example, it might stop the enzyme from working entirely.

On the other hand, if it was on the outside of an enzyme, and didn't affect the way the protein chain folded, it might not matter at all.

Inserting or deleting bases

The situation is more dramatic if extra bases are inserted into the code, or some bases are deleted from the code. Using our example sentence from above, and keeping the three letter word structure:

If you insert a single extra base:

the big fro xbi tth edo gbu tno tth ebo y

An extra "r" is inserted in "fox". If the sentence still has to be read three letters at a time (as in DNA), everything from then on becomes completely meaningless.

If you delete a single base:

the big fxb itt hed ogb utn ott heb oy

This time the "o" in "fox" has been deleted. And again, because we have to read the letters in groups of three, the rest of the sentence becomes completely wrecked.

So does this matter? Well, of course it does! Large chunks of the protein will consist of completely wrong amino acid residues.

We've looked so far at inserting or deleting uno base. What if you do it for more than one?

The effect is the same unless you add or delete multiples of three bases - without changing any other codons. If you added an extra three bases between two existing codons, then essentially you are just adding an extra word.

the big fox bit the xjy dog but not the boy

That extra word represents an extra codon in the DNA, and so an extra amino acid residue in the protein chain. Does this matter? It depends where it is in the chain (Is it important to the active site of an enzyme, for example?), and whether it affects the folding of the chain.

What if the three bases were inserted so that they broke up an existing codon? Here is the same extra "word", "xjy", dropped in the word "bit". Everything is then reshuffled into groups of three letters.

the big fox bxj yit the dog but not the boy

You can see that the effect is again fairly limited. It will change one codon completely, and introduce an extra codon. That would give you one different amino acid and one extra amino acid in the chain. Again, how much that would affect the final protein depends on where it happens in the chain.

Deleting a whole codon again leaves most of the protein chain unchanged. Again, whether the function of the protein is affected depends on where the missing amino acid should have been and how critical it was to the way the protein folded.

Importante: The material on remainder of this page was written for a specific UK syllabus which no longer requires it. I have left it here in case it is useful to anyone else. Read it out of interest if you want to, but check whatever syllabus you are doing before you waste any time learning it.

Some diseases caused by mutation

The following examples illustrate some of the changes we've looked at above and how they can result in disease.

Cystic fibrosis is an inherited disease which affects the lungs and digestive system. It results from mutation in a gene responsible for making a protein which is involved in the transport of ions across cell boundaries.

The effect is to produce a sticky mucus which clogs the lungs and can lead to serious infection. A similar sticky mucus also blocks the pancreas (a part of the digestive system) which provides enzymes for breaking down food. This gets in the way of the processes which convert the food into molecules which can be absorbed by the body.

There are lots of different mutations which can cause this, but we'll just have a quick look at the one which accounts for about 70% of cystic fibrosis cases.

The base sequence in the part of the gene affected ought to look like this:

The phenylalanine (Phe) in red is the amino acid which is missing from the final protein in many sufferers from cystic fibrosis. However, it isn't quite as simple as just losing the TTT codon.

Instead, the three bases lost are:

Notice that the amino acid sequence is identical to before but without the phenylalanine. How did that happen when we didn't actually remove the whole of the phenylalanine codon?

If you look carefully, you will see that the codon for the second isoleucine (Ile) is different from before. It so happens that isoleucine is coded for by both ATC and ATT. Once the second T (the red one) has joined the existing AT, all the rest of the base sequence is exactly what it was before.

Sickle cell anaemia (US: anemia)

This is so called because red blood cells change their shape from the normal flexible doughnut shape to a much more rigid sickle shape - rather like a crescent moon.

It results from the change of a single base in a gene responsible for making one of the protein chains which makes up haemoglobin (US: hemoglobin).

The affected part of the gene should read:

What it actually reads in someone suffering from sickle cell anaemia is:

The effect of this single change is to make the haemoglobin temporarily polymerise to make fibres after it has released the oxygen that it carries around the body. This changes the shape of the red blood cells so that they don't flow so easily - it makes them sticky, especially in small blood vessels. This can cause pain and lead to organ damage.

Haemophilia (US: hemophilia)

Sufferers from haemophilia lack a protein in the blood which allows it to clot. That means that if someone with haemophilia cuts themselves, the wound will just continue to bleed.

There are all sorts of mutations which cause haemophilia. One which is easy to understand is caused by changing a single base at the beginning of a codon for argenine (CGA) somewhere in the gene to give TGA. If you look back to the table higher up the page, you will find that TGA is a stop codon.

All that will be produced is a useless fragment of the intended protein.

Questions to test your understanding

If this is the first set of questions you have done, please read the introductory page before you start. You will need to use the BACK BUTTON on your browser to come back here afterwards.


Condiciones de salud relacionadas con cambios genéticos

Enfermedad de Huntington

The inherited mutation that causes Huntington disease is known as a CAG trinucleotide repeat expansion. This mutation increases the size of the CAG segment in the HTT gene. People with Huntington disease have 36 to more than 120 CAG repeats. People with 36 to 39 CAG repeats may or may not develop the signs and symptoms of Huntington disease, while people with 40 or more repeats almost always develop the disorder.

The expanded CAG segment leads to the production of an abnormally long version of the huntingtin protein. The elongated protein is cut into smaller, toxic fragments that bind together and accumulate in neurons, disrupting the normal functions of these cells. It has also been suggested that loss of the huntingtin protein's DNA repair function may result in the accumulation of DNA damage in neurons, particularly as damaging molecules increase during aging. Regions of the brain that help coordinate movement and control thinking and emotions (the striatum and cerebral cortex) are particularly affected. The dysfunction and eventual death of neurons in these areas of the brain underlie the signs and symptoms of Huntington disease.

As the altered HTT gene is passed from one generation to the next, the size of the CAG trinucleotide repeat often increases in size. A larger number of repeats is usually associated with an earlier onset of signs and symptoms. This phenomenon is called anticipation. People with the adult-onset form of Huntington disease (which appears in mid-adulthood) typically have 40 to 50 CAG repeats in the HTT gene, while people with the less common, juvenile form of the disorder (which appears in childhood or adolescence) tend to have more than 60 CAG repeats.

Individuals who have 27 to 35 CAG repeats in the HTT gene do not develop Huntington disease, but they are at risk of having children who will develop the disorder. As the gene is passed from parent to child, the size of the CAG trinucleotide repeat may lengthen into the range associated with Huntington disease (36 repeats or more).